【問答】仿製葯一致性評價的重點，你必須了解！

問：仿製葯一致性評價中對製劑所用原料葯的研究與控制方面有哪些重點關注之處？答：原料葯是製劑中的活性成分（API），是製劑發揮治療作用的主要因素，因而也顯著影響著製劑的關鍵質量屬性（CQA）。產品開發中需要特別關注API的物理特性、化學特性和生物學特性，如物理特徵（粒度分布和顆粒形態）、多晶型、晶型轉化、固有溶出率、吸濕性、pH-溶解性等物理特性，這些可能影響製劑的溶出度、穩定性、可生產性甚至體內過程，尤其是晶型和粒度問題，在難溶性API口服固體製劑一致性評價中備受關注；化學特性包括pKa、固態及溶液中的化學穩定性、光解及氧化穩定性、pH-穩定性等，這在輔料選用及有針對性進行原輔料相容性實驗等方面具有重要的指引作用；生物學特性包括分配係數、膜通透性、生物利用度以及吸收部位、吸收窗等，這些特性在選擇建立具有區分力的溶出度實驗方法等方面具有重要參考價值，而API的膜通透性在製劑BE豁免策略方面更是一個非常重要的元素。API這些特性也是一致性評價和產品開發中加深對產品、物料和工藝理解的重要內容。根據ICHQ8（R2），進行系統而深入的原輔料相容性研究，可以最大限度地減少製劑開發時間、成本及意外失敗，最大限度地提高處方的穩定性。而對API上述特性的深度理解，可以使原輔料相容性實驗的方案設計更具有針對性，檢測方法更具有目標性，因而能夠更加準確有效地捕捉到原輔料間潛在的不良相互作用，如原輔料間是否存在潛在的Maillard反應，API是否會受到某些輔料雜質的影響等，進而加深對原輔料相互作用的理解，制訂科學合理的物料選用和控制策略，比如是否需要對輔料中過氧化物、金屬離子、醛類活性雜質等進行有針對性的更為嚴格的控制等，以確保製劑在貨架期內的穩定性，並在製劑穩定性發生問題時有助於分析其根本原因。同時，在對API相關特性充分調研理解的基礎上，從風險控制的角度評估哪些特性對於製劑CQA、生產過程及穩定性等具有明顯影響，據此設計相應的實驗，進一步求證其間內在的邏輯關係或因果關係，確認哪些特性為關鍵物料屬性（CMA），這些CMA是如何影響製劑CQA和生產過程的，需要如何控制才能確保製劑CQA，並在此基礎上制定API的控制標準。而這一內控標準正是CTD格式中「3.2.P.4原輔料的控制」條目的重要內容，也就是說，這裡的API控制標準不僅僅是要說明執行的法定標準是什麼，更重要的是要說明達到該申報製劑的質量要求，需要如何對該API進行針對性控制。如國家食品藥品監管總局藥品審評中心某發補通知「本品（片劑）質量標準控制18個已知雜質，限度在0.1%~0.3%，單個未知雜質限度0.1%，而對本品原料葯則僅按《中國藥典》2010年版標準控制單個雜質限度0.5%，總雜質限度3.0%，如此控制原料葯難以確保製劑能夠達到預期的質量要求。請根據相關研究制定能夠確保製劑質量的原料葯質控要求。」對製劑中API特性的深度理解也是製劑工藝選擇與控制的重要基礎，通過了解影響API穩定性的敏感因素，研究確定採用合適的工藝類型和相關工藝參數，如干法制粒還是濕法制粒、乾燥溫度等。有時還會影響到產品結構的設計，如具有橋環結構的沙格列汀分子對於過高的壓力較為敏感，壓片過程會導致分子內環合而影響其穩定性，在設計製劑工藝時則採用了壓製法製得空白片芯，而API通過混入包衣粉經包衣過程進入製劑中，這樣避免了壓片過程對API的不利影響。文/北京培優創新醫藥生物科技有限公司科學總監、首席諮詢師 張哲峰
推薦閱讀：