警惕：中成藥「新復方大青葉片」不良反應高發！

2016年10月19日，國家食品藥品監督管理總局（下文簡稱「食葯監總局」）發布藥品不良反應信息通報稱，長期、大量使用「新復方大青葉片」可能導致嚴重過敏反應及肝損傷、消化道出血等嚴重不良反應。

新復方大青葉片為中西藥復方製劑，用於傷風感冒、發熱頭痛、鼻流清涕、骨節酸痛。該葯是由復方大青葉提取物（含大青葉、羌活、拳參、金銀花、大黃）及撲熱息痛（對乙醯氨基酚）、異戊巴比妥、咖啡因、維生素C四種化學葯成分組成的中西藥復方製劑。新復方大青葉片監測數據及文獻報道分析顯示，新復方大青葉片長期、大量使用，或與其他含同類組分的藥物合併使用時，可能導致重症葯疹等嚴重過敏反應，以及肝損傷、消化道出血等嚴重不良反應，也有導致藥物依賴的個案報告。不良反應食葯監總局報告稱，2014年1月1日至2015年11月9日，國家藥品不良反應監測系統資料庫共收到涉及新復方大青葉片的不良反應報告236例，其中嚴重報告11例。

1. 主要表現為過敏反應，以皮膚過敏反應為主，也有重症葯疹、過敏性休克等嚴重過敏反應的個案報告。典型病例：患者因「頭痛、咽喉痛」，門診給予新復方大青葉片4片，每日三次。首次服藥約20分鐘後患者自覺嘴唇發麻，全身皮膚出現紅腫、瘙癢癥狀，繼而意識不清，急送醫院就診。入院查體：血壓80/40mmHg，呼吸106次/分，診斷為「過敏性休克」。給予抗過敏及抗休克治療，患者病情好轉，治癒出院。2. 不合理用藥增加嚴重不良反應風險。長期或超劑量使用該葯時，其組方成分異戊巴比妥和對乙醯氨基酚可能存在肝毒性協同作用。個別病例長期服用新復方大青葉片，或合用多種與本品組分相同或類似的藥品，導致肝功能損傷、消化道出血等嚴重不良反應。監測數據分析顯示，涉及合併用藥的不良反應報告中嚴重報告佔7.69%，明顯高於單獨用藥（1.65%）。典型病例：患者因「自覺全身乏力、胃脘不適、噁心、食欲不振」，自服新復方大青葉片、氨咖黃敏膠囊、藿香正氣水、健胃消食片，連續4天。1周後發現皮膚及鞏膜黃染，伴噁心，癥狀持續無緩解，入院治療。生化檢查示：ALT922U/L，AST427U/L，TBIL167.7umol/L，DBIL145.3umol/L。經會診排除其他原因造成的急性肝功能損害，診斷為藥物性肝損傷。給予保肝、退黃等治療1月，患者好轉出院。3. 有長期服用新復方大青葉片致藥物依賴的個案報告。新復方大青葉片含化葯成分異戊巴比妥，據文獻報道，異戊巴比妥長時間使用可發生藥物依賴，停葯後易發生停葯綜合征。典型病例：患者連續用藥1年，出現藥物依賴的徵象。患者自感服藥微汗出後全身舒適、癥狀緩解，每日晨起必須先服大青葉片。如不服藥即感畏寒、怕風、心慌、全身肌肉顫抖、不能站立，生活不能自理，服藥後尚能起床及進行輕微的日常活動。

早在9月22日，食葯監總局要求藥品生產企業修改說明書，將新復方大青葉片的風險告知醫務人員和患者，並主動開展上市後安全性研究，保障患者的用藥安全。根據安全性評價技術報告結果，食葯監總局決定對新復方大青葉片說明書的警示語、不良反應、禁忌、注意事項和特殊人群用藥項進行修訂，要求該葯生產企業依據修訂要求，於2016年10月28日前報省級食品藥品監管部門備案。同時，食葯監總局要求，各家新復方大青葉片生產企業應當對新增不良反應發生機制開展深入研究，採取有效措施做好新復方大青葉片使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫師合理用藥。隱藏的風險對於中西藥復方製劑，其風險在於中藥和化學葯均涉及。對於新復方大青葉片而言，提取物「大黃」會干擾膽紅素代謝途徑，導致黃疸；能引起肝細胞退行性變化、前列腺上皮肥大或增生。而其中化學葯成分，則會出現藥物相互作用而導致的問題（方舟子：《中藥毒副作用備覽》）。

食葯監總局在《新復方大青葉片說明書修訂要求》中提出，應注意對乙醯氨基酚、異戊巴比妥、咖啡因、維生素C四種化葯成分的藥物相互作用。

長期飲酒或應用其他肝酶誘導劑，尤其是應用巴比妥類或其他抗痙葯的患者，長期或超量使用對乙醯氨基酚時，出現肝毒性反應的危險增加。

據醫藥百科網站Drugs.com信息，巴比妥可能增加對乙醯氨基酚的肝毒性，並降低其療效。該機制可能與對乙醯氨基酚可加速細胞色素P450代謝相關，這就增加了肝毒性。在對乙醯氨基酚過量的情況下，尤其需要關注這點。該網站建議長期使用或高劑量對乙醯氨基酚的患者避免使用巴比妥藥物。

此外，有的患者常常加量服用新復方大青葉片，或者在服用新復方大青葉片的同時服用同種功效的西藥，導致用藥過量，從而出現不良反應。新復方大青葉片的處方組成為：復方大青葉提取物0.2克、撲熱息痛75毫克、咖啡因7.5毫克、 異戊巴比妥7.5毫克、維生素Ｃ10毫克（均為每片含藥量）；通常口服3～4片/次，2次/日，即患者一次性服用的撲熱息痛量為225～300毫克。單用撲熱息痛，成人常用量一次為300～600毫克。如果在服用新復方大青葉片的同時，也服用撲熱息痛，那麼就可能出現撲熱息痛過量反應。更隱藏的風險在於中西藥復方製劑的分量問題。2015年12月2日，食葯監總局通告：山東、吉林和黑龍江的省食品藥品監管局飛行檢查發現，6家企業生產的新復方大青葉片均存在未按處方規定投料，減量投料咖啡因、異戊巴比妥兩種有效成分，未按規定工藝組織生產，偽造批生產記錄等嚴重違反藥品管理法律法規的問題。更有一些生產潛規則給中藥的質量關蒙上了陰影。據山東省濟南市食品藥品稽查支隊林超與郝永剛在2016年《中國食品藥品監管》撰文稱，中藥飲片生產企業存在眾多「潛規則」：某家飲片生產企業藥品GMP認證時僅申請1個品種，現場檢查卻發現其庫存品種遠超認證申請範圍；炒葯機內有蜘蛛網和大量塵土。有些企業擅自改變提取工藝，如席捲全國的銀杏葉事件：企業在提取過程中加入鹽酸，使提取物比率成倍增長，企業降低了成本，但卻存在著「分解藥品有效成分，影響藥品療效」的風險。附：新復方大青葉片說明書修訂要求一、警示語應包括：

本品為中西藥復方製劑，含化學藥品組分對乙醯氨基酚、異戊巴比妥、咖啡因、維生素C，請仔細閱讀說明書並在醫師指導下用藥。嚴禁用於食品和飼料加工。

二、【不良反應】項應包括：1．皮膚及其附件：皮疹、瘙癢、多汗、紫癜，口唇及生殖器瘙癢、紅腫及潰瘍等，有重症葯疹的文獻報道。2．消化系統：口乾、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹等，有消化道出血及肝生化指標異常的個案報告。3．精神神經系統：嗜睡、失眠、頭暈、頭痛、眩暈等。4．全身性反應：乏力、不適、過敏樣反應等，有過敏性休克的個案報告。5．其他：心悸、胸悶、呼吸困難、水腫等。

6．本品長時間使用可發生藥物依賴，停葯後可發生停葯綜合症。

三、【禁忌】項應包括：1．對本品過敏者禁用，對異戊巴比妥、對乙醯氨基酚、咖啡因過敏者禁用。2．乙醇中毒、胃潰瘍，病毒性肝炎、肝硬化等肝病患者禁用。3．嚴重肺功能不全、哮喘史者禁用，腎功能不全者禁用。4．血卟啉病史、貧血者禁用，血糖未控制的糖尿病患者禁用。

5．抑鬱症患者不宜使用。

四、【注意事項】應包括：1．本品是中西藥復方製劑，含化學藥品組分對乙醯氨基酚、異戊巴比妥、咖啡因、維生素C及中藥組分復方大青葉提取物，尚無充分的臨床試驗數據證實本復方製劑可以減低或消除其組分的毒性和不良反應，使用時應注意參照對乙醯氨基酚、異戊巴比妥、維生素C藥品說明書的用藥禁忌及注意事項等。2．應盡量避免合併使用與含有本品相同或類似組分的其他藥品，以避免藥物過量或導致毒性協同作用。3．本品組分異戊巴比妥、對乙醯氨基酚均可能導致引起罕見但致死性的皮膚不良反應。使用含異戊巴比妥製劑的患者中約1%—3%可出現過敏反應，多為皮疹及哮喘，嚴重者可出現剝脫性皮炎和多形性紅斑（或Stevens Johnson綜合症），中毒性表皮壞死極為罕見。有報道，極少數患者使用對乙醯氨基酚可能出現致命的嚴重皮膚不良反應，例如剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解症（TEN）、Stevens Johnson綜合征（SJS）、急性泛發性發疹性膿皰病（AGEP）。如用藥後出現瘙癢、皮疹，尤其出現口腔、眼、外生殖器紅斑、糜爛等，應立即停葯或遵醫囑。4．應避免長期或超劑量用藥。異戊巴比妥和對乙醯氨基酚可能存在肝毒性協同作用，必要時應注意監測肝功能。5．長期使用含異戊巴比妥製劑可產生精神或軀體的藥物依賴性，停葯時需逐漸減量，以免引起戒斷癥狀。6．高空作業、駕駛員、精細和危險工種作業者慎用。7．過敏體質者慎用。8．本品含有對乙醯氨基酚，故應注意：（1）交叉過敏反應：有報告稱因阿司匹林不耐受發生哮喘的患者中，少數（＜5%）服用對乙醯氨基酚後發生輕度支氣管痙攣性反應。（2）避免與其他非甾體抗炎葯（NSAIDs）合併使用。（3）有高血壓和/或心力衰竭（如液體瀦留和水腫），或血容量不足、脫水病史的患者應慎用。（4）文獻報道腎功能不全患者長期大量使用對乙醯氨基酚可發生血小板減少症及肝臟損害，甚至出現黃疸；可使腎功能損害進一步加重，突然出現少尿、氮質血症等腎功能衰竭的表現。（5）對診斷的干擾：①血糖測定，應用葡萄糖氧化酶/過氧化酶法測定時可得假性低值，而用己糖激酶/6-磷酸脫氫酶法測定時則無影響。②血清尿酸測定，應用磷鎢酸法測定時可得假性高值。③尿5-羥吲哚醋酸（5-HIAA）測定，應用亞硝基萘酚試劑作定性過篩試驗時可得假陽性結果，定量試驗不受影響。（6）應注意對乙醯氨基酚的藥物相互作用：①長期飲酒或應用其他肝酶誘導劑，尤其是應用巴比妥類或其他抗痙葯的患者，長期或超量使用對乙醯氨基酚時，出現肝毒性反應的危險增加；②長期大量與阿司匹林、其他水楊酸鹽製劑或其他非甾體類抗炎葯合用時（如每年累積用量達到1000克，應用3年以上），可明顯增加腎毒性（包括腎乳頭壞死、腎及膀胱癌瘤等）的危險；③大量或長期使用對乙醯氨基酚，可減少凝血因子在肝內的合成，增強抗凝葯的作用，故抗凝葯的用量應根據凝血酶原時間進行調整；④與氯黴素同服，可增強後者的毒性；⑤與抗病毒藥齊多夫定合用時，可因互相降低與葡萄糖醛酸的結合作用，使清除率降低、毒性增加，因此應避免同時應用。9．本品含有異戊巴比妥，故應注意：（1）交叉過敏反應：對其他巴比妥類藥物過敏者，可能對本品過敏。（2）可能引起情緒變化，以及認知功能障礙。（3）使用含異戊巴比妥製劑，可出現罕見的巨幼紅細胞性貧血和骨軟化；長期用藥時偶見葉酸缺乏和低鈣血症；有出現肝炎和肝功能紊亂的報道。（4）不宜長期用藥，連續使用達14天可出現快速耐藥性。（5）長時間使用可發生藥物依賴，停葯後易發生停葯綜合症。（6）下列情況應慎用：低血壓、高血壓、貧血、甲狀腺功能低下、腎上腺功能減退，心、肝、腎功能損害。（7）應注意異戊巴比妥的藥物相互作用：①異戊巴比妥為肝酶誘導劑，提高葯酶活性，不但加速自身代謝，還可加速其他藥物代謝。與乙醯氨基酚類合用，會增加肝中毒的危險。如飲酒、全麻藥、中樞性抑製藥或單胺氧化酶抑製藥等與巴比妥類葯合用時，可相互增強效能。②與口服抗凝葯合用時，可降低後者療效，應定期測定凝血酶原時間，並據此調整抗凝葯的用量。③與口服避孕藥合用可降低避孕藥的可靠性，與雌激素合用降低雌激素的作用。④與皮質激素、洋地黃類（包括地高辛）、土霉素或三環抗抑鬱葯合用時，可降低上述藥物的作用。⑤與環磷醯胺合用，理論上可增加環磷醯胺烷基化代謝產物，臨床意義尚未明確。⑥與奎尼丁合用可增加奎尼丁的代謝，需調整後者用量。⑦與鈣離子拮抗劑合用可引起血壓下降。⑧與氟哌丁醇合用治療癲癇，可引起癲癇發作形式改變，需調整用量；與吩噻嗪類和四環類抗抑鬱葯合用時可降低抽搐閾值，增加抑制作用。⑨與布洛芬類合用，可減少或縮短半衰期而減少作用強度。⑩與其他中樞抑製藥合用，應注意藥物對中樞的協同抑制作用。10．本品含有咖啡因，故應注意：（1）咖啡因偶爾過量服用，可引起噁心、頭痛或失眠。長期習慣性過量服用，可出現頭痛、緊張、激動和焦慮。（2）咖啡因過量可導致煩躁不安、驚擾、耳鳴、眼花並出現盲點或閃爍光、肌肉震顫、心率增快、早搏。成人致死量一般為10克，其血葯濃度為60—160微克/毫升，尿內出現管型或紅細胞，有死於肝昏迷的報道。（3）長期大量服用咖啡因，可出現藥物耐受性，也可導致精神依賴性。（4）咖啡因能提高血漿內腎素的活性；能使血糖輕微升高。（5）應注意咖啡因的藥物相互作用：①咖啡因大部分經肝代謝，通過肝臟微粒體細胞色素P450的同工酶CYP1A2代謝，可與其他藥物和物質發生相互作用，使其代謝清除增強或減弱；②異煙肼和甲丙氨酯能使咖啡因增效，使後者腦組織內濃度提高55%，肝和腎內濃度下降；③口服避孕藥可能降低咖啡因的清除率。11．本品含有維生素C，故應注意：（1）若長期過量服用維生素C，易引起以下不良反應：①長期服用一日2—3克，可引起停葯後壞血病；②長期過量服用，偶可引起尿酸鹽、半胱氨酸或草酸鹽結石；③大量服用（每日用量1克以上）可引起噁心嘔吐、胃痙攣、腹瀉、頭痛、皮膚紅亮、尿頻（每日用量600毫克以上時）；④長期過量服用突然停葯可能出現壞血病癥狀。（2）本品可透過胎盤屏障，可分泌入乳汁。孕婦過量服用時，可誘發新生兒患壞血病。（3）下列情況應慎用：半胱氨酸尿症、痛風、高草酸鹽尿症、草酸鹽沉積症、尿酸鹽性腎結石、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症、血友病、鐵粒幼細胞性貧血或地中海貧血、鐮形紅細胞貧血。（4）大量服用將干擾以下診斷性試驗：①大便隱血；②血清乳酸脫氫酶和血清轉氨酶；③尿糖（硫酸銅法）、葡萄糖（氧化酶法）；④尿中草酸鹽、尿酸鹽和半胱氨酸；⑤血清膽紅素；⑥尿pH。（5）應注意維生素C的藥物相互作用：①本品與肝素或華法令聯用，可縮短凝血酶原時間；②與左旋多巴合用，可降低左旋多巴的藥效；③可破壞食物中維生素B12，與食物中的銅、鋅離子絡合阻礙其吸收，從而產生維生素B12或銅、鋅缺乏症；④與水楊酸類、巴比妥或撲米酮合用，可增加維生素C的排泄；⑤不宜與磺胺類藥物合用；⑥長期或過量使用維生素C時，能干擾雙硫侖（戒酒硫）對乙醇的作用。

12．嚴禁用於食品和飼料加工。

五、特殊人群用藥應包括：【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及哺乳期婦女禁用。【兒童用藥】尚無循證醫學證據證明兒童服用本品的安全性、有效性，兒童不推薦使用。【老年用藥】老年患者用藥應減量或遵醫囑。
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