促排卵藥物的分類及藥理作用

　藥物的分類及其藥理作用　　1、抗雌激素類——CC　　CC主要成分為枸櫞酸氯米芬，CC是一種三苯乙烯衍生的非甾體化合物，常用製劑是由約38％順式異構體(zuclomiphere，珠式CC)和約62％反式異構體(enclomiphee，恩式CC)組成。恩式CC同時具有抗雌激素和弱雌激素效應，而珠式CC則是完全的抗雌激素效應，珠式CC誘導排卵的效果比恩式高5倍。　　CC口服後經腸道吸收，進入肝血流循環，半衰期一般為5～7d。　　CC對雌激素有弱的激動與強的拮抗雙重作用，首先拮抗佔優勢．通過競爭性佔據下丘腦雌激素受體，干擾內源性雌激素的負反饋，促使黃體生成激素(LH)與促卵泡生成激素(FSH)的分泌增加，刺激卵泡生長，卵泡成熟後，雌激素的釋放量增加，通過正反饋激發排卵前Gn的釋放達峰值，於是排卵。CC還可直接作用於卵巢，增強顆粒細胞對垂體Gn的敏感性和芳香化酶的活性。　　服藥當日，CC抗雌激素效應表現為潮熱，3～5d後表現為宮頸黏液和內膜改變，同時也可影響了宮內膜厚度。當CC與雌激素一同使用時，可減弱其對子宮內膜厚度的影響。　　2、芳香化酶抑製劑　　來曲唑(LE)口服後可完全被吸收，平均終末半衰期人約為45h(範圍30～60h)，主要在肝臟代謝。在臨床應用中，LE的耐受性好，主要的副作用為胃腸道反應，其他副作用包括潮熱紅、頭痛和背痛。　　LE促排卵機制目前尚不十分明確，推測可能分為以下2個方面：阻斷雌激素的產生，降低機體雌激素水平．可解除雌激素對下丘腦—垂體—性腺軸的負反饋抑制作用，導致Gn的分泌增加而促進卵泡發育；在卵巢水平阻斷雄激素轉化為雌激素，導斂雄激素存卵泡內積聚，從而增強FSH受體的表達並促使卵泡發育。同時，卵泡內雄激素的蓄積可刺激胰島素村生長因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表達增多，在外周水平通過IGF-I系統提高卵巢對激素的反應性。　　3、Gn類　　Gn類藥物分為2大類：天然Gn和基因重組Gn。天然Gn包括①從絕經婦女尿中提取的的Gn，如人絕經促性腺激素(hMG)、尿源件人卵泡刺激素(uFSH)；②從孕婦尿中提取的人絨毛膜促性腺激素(uhCG)，基因重組Gn包括重組FSH(rFSH)、重組促黃體生成素(rLH)和重組hCG(rhCG)。　　rFSH分為α和β2種，均為運用基因工程技術將編碼FSH的基因導入到中國倉鼠卵巢細胞，通過製備得到生化純度超過99％的FSH製劑，平均比活性均可達到13000IU／mg。有粉針劑和水針劑2種劑型，水針劑的不良反應輕微，可以在更短的時間有更高效的刺激排卵效能。可促進性腺功能障礙(卵巢功能衰竭除外)婦女卵巢卵泡的生長，並可用於ART促使多個卵泡發育。rFSHα皮下給葯後，絕對生物利用度約為70％。多次給葯後，在3～4d內蓄積3倍達到穩態。rFSHβ肌肉注射或皮下注射後，達峰時間為12h，半衰期約40h，絕對生物利用度約77％。重複給葯後，FSH的血葯濃度比單次用藥約高1.5～2.5倍。　　rLH(rLHα）為白色凍乾粉或無色澄清的注射用溶劑，每支含LH 75IU。其主要藥理作用為與卵泡膜細胞膜上 LH／hCG受體結合，刺激其分泌雄激素，為顆粒細胞合成雌激素提供底物，以支持FSH誘導的卵泡發育；在卵泡發育末期，高水平的LH啟動黃體形成並且排卵。150 IU劑量皮下注射時，在無內源性LH的干擾下，其藥物血漿峰值濃度（Cmax）為1.1 IU／L，絕對生物利用度約為60％。　　HMG含有等量的FSH和LH，有國產hMG和進口高純度uhMG 2種。為白色或類白色凍干塊狀物或粉末注射劑，以FSH效價計，每支含FSH 75IU。國產hMG在我國已應用多年，可獨立作為促排卵治療用藥。進口高純度uhMG，純度>95％，其LH活性較非hCG驅動的LH活性其有更長的半衰期和更高的生物活性。　　HCG分uhCG和rhCG 2類，uhCG為白色或類白包凍干塊狀物或粉末注射劑，劑型為每支5000IU、2000IU、1000IU和500IU；rhCG為水針劑，每支為250μg，注射rhCG 250μg與注射uhCG 5000IU和10000IU對誘導卵泡成熟和早期黃體化具有等效作用。uhcG：血葯濃度達峰時間約12h，120h後降至穩定的低濃度，給葯32～36h內發生排卵。rhCG：中國婦女單劑量皮下注射 250μg，Cmax為380.89±177.63IU／L．藥物達峰時（Tmax)為27 .57±11.98h，分布半衰期(T1/2a)為19.39±9.18h，消除半衰期(T1/2b)為77.26±45.17h，曲線下面積(AUC)為每小時48 536.61±30 861.00IU／L。　　4、促性腺激素釋放激素類似物　　促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)根據其與受體的不同作用方式，可分為GnRH激動劑(GnRH agonist，GnRH-a)及GnRH拮抗劑(GnRH antagonist，GnRH-A)。　　GnRH-a　　天然的GnRH為十肽，可迅速被酶切激活，血漿半衰期很短。GnRH-a通過酶切位點的結構改變提高受體的活性並延長半衰期。切除第10位甘氨酸後，其生物效應下降90％，將乙基胺結合至第9位脯氨酸，恢復活性；或通過替代C端第10位甘氨酸增強GnRH的生物效應。並通過用D—氨基酸替代第6位甘氨酸來增強耐酶解能力，使GnRH-a具有更好的穩定性，且親酯性增大，與血漿蛋白的結合力提高，可能減少腎臟對其的排泄，導致更長的半衰期。　　GnRH-a與GnRH受體結合形成激素受體複合物，刺激垂體Gn急劇釋放(flare up)，在首次給葯的12h內．血清FSH濃度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。若GnRH-a持續使用，則垂體細胞表面可結合的GnRH受體減少，對進一步GnRH-a刺激不敏感，即所謂降調節作用(down regulation)，使FSH、LH分泌處於低水平，卵泡發育停滯，性激素水平下降，用藥7～14d達到藥物性乖體-卵巢去勢，由此作為臨床應用的基礎。停葯後垂體功能會完全恢復，具有正常月經周期的婦女停葯後卵巢功能的恢復約需6周。　　GnRH-a有短效製劑和長效製劑，短效製劑為每日使用，而長效制有1、3、4、6和12個月使用1次之分。在健康志願者中，曲普瑞林皮下注射100μg可以迅速被機體吸收。Tmax=0.63±0.26h，Cmax=1.85±0.23μg／L；經過3～4h的分布期之後，生物半衰期為7.6±1.6 h。曲普端林由肝、腎共同清除。　　GnRH-A　　GnRH-A是將天然GnRH的十肽的第1、第2、第3、第6和第10位以不同的氨基酸和醯胺取代原來氨基酸的結構。它與垂體GnRH受體競爭性結合，抑制垂體Gn的釋放，起效快、作用時間短，停葯後垂體功能即迅速恢復，抑制作用為劑量依賴性，發揮線性葯代動力學。一項包括45個隨機對照試驗(RCT)共 7 511名婦女的Meta分析指出，GnRH-A方案和GnRH-a長方案二者在妊娠率和活產率方面無明顯統計學差異，但使用GnRH-A的患者OHSS的發生率明顯低丁使用GnRH-a的患者，差異有統計學意義。在低反應患者中，GnRH-A和GnRH-a長方案對於IVF的臨床結局無顯著性差異。　　5、促排卵的輔助用藥　　口服避孕藥(OC）：　　OC自 1980年開始用於ART中，主要利用雌、孕激素對內源性FSH及LH的負反饋抑制作用，改善卵泡發育的同步性，之後這一應用被更為有效的GnRH-a降調節作用所取代，但OC在促排卵過程中的其他益處仍被廣泛利用。例如黃體期開始的長方案中，GnRH-a給葯初期的「flare-up」作用可能導致功能性卵巢囊腫，並對IVF的結局產生不利影響，提前給予OC抑制卵泡發育，可減少功能性卵巢囊腫的發生率，並可避免GnRH-a開始用藥時的意外妊娠；利用OC調整月經周期的作用，選擇促排卵開始的時間，便於合理安排取卵時間及平均分配工作量。　　二甲雙胍　　胰島素抵抗(IR)是PCOS的重要特徵之一，高胰島素血症一方面通過增加卵巢雄激素的產生，降低肝臟性激素結合球蛋白(SHBG)的合成，導致高雄激素血症；另一方面是導致PCOS代謝異常改變的中心環節。二甲雙胍是一種雙胍類胰島素增敏劑，通過抑制肝糖輸出，增加外周組織(如肌肉）對糖的攝取，發揮降血糖、降胰島素作用；同時可通過抑制體內17α羥化酶的活性而降低體內雄激素水平。二甲雙胍是研究最為廣泛和深入的胰島素增敏劑，其安全性相對較高。二甲雙胍對PCOS患者ART助孕結局的作用已有較多的證據，在PCOS患者中，與安慰劑或不用藥組比較，ART前或中給予二甲雙胍不能提高活產率及臨床妊娠率、但可使OHSS的風險降低70％～80％，可能通過影響顆粒細胞上FSH受體的表達及活性發揮上述作用。　　其他　　多巴胺(DA)在體內是合成腎上腺素和去甲腎上腺素的前體物質，DA受體激動劑是一類在分子構象上同多巴胺相似，能直接作用於DA受體的藥物。DA受體可分成2類5種亞型，它們各具有不同的功能藥理特徵。　　溴隱亭　　是治療泌乳素(prolactin，PRI)腺瘤的多巴胺受體激動劑的代表藥物，是大多數PRL腺瘤的首選治療藥物，為多巴胺2受體激動劑，兼有輕微拮抗多巴胺l受體的作用。口服吸收迅速完全，絕大部分能進入大腦。口服l～3h後血葯濃度達峰值，服藥後1～2h即發揮降低PRL的作用，5～10h達最大效應(血漿PRL降低80％以上)，並維持8～12h。溴隱亭進入體內後90％～96％與血清蛋白結合，血漿半衰期約為6～8h。藥物主要在肝臟代謝，原葯及代謝物絕大部分經肝臟排泄，僅6％經腎排泄。與正常細胞或腫瘤細胞膜上的多巴胺2受體結合，導致細胞內腺甘酸環化酶活性下降，細胞內合成PRL系統關閉，PRLmRNA轉錄和PRL合成受到抑制，使胞質內分泌顆粒明顯減少，進而使PRL合成和釋放減少，降低血PRL水平，從而解除高泌乳素血症(HPRL)對GnRH脈衝式分泌的抑制，恢復排卵。口服使用劑最為2.5～12.5 mg／d，一般從小劑量開始，bid，每次1.25mg(半片)，餐中進服，若連服3 d無不適，可增加劑量為2.5 mg，bid，能夠適應，以後可加量至每日3～4次，根據血PRL下降情況調整最佳劑量。3個月為1個療程。陰道放置可取得與口服相似的療效。單次陰道給葯藥效可持續24 h之久．且胃腸道反應較小。現有資料多認為溴隱亭在妊娠期的使用未見有致畸作用，但一般建議一旦妊娠確立後，應停止使用，對妊娠婦女在撤葯期應嚴密監控。　　其他多巴胺受體激動劑　　卡麥角林(cabergoline)和諾果寧(又名喹高利特，quinagolide)，均為具有高度選擇性的多巴胺2受體激動劑，抑制PRL的作用更強大而部良反應相對減少，作用時間更長。對溴隱亭抵抗(15 mg／d溴隱亭效果不滿意)或不耐受溴隱亭治療的泌乳素腺瘤患者，改用卡麥角林或諾果寧後50％以上有效。諾果寧每日服用1次，每次75～300μg：卡麥角林每周1～2次，常用劑量為0.5～2.0mg。最近的研究表明，卡麥角林在治療頑固性HPRL的停經／月經稀發、溢乳方面較溴隱亭更有效。
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