癌症為何難以根治？

許諾，北卡某山校免疫phd在讀

我試著從另外一個角度補充一下，為什麼癌症難以治癒，以供大家參考。

要回答這個問題，我們先回答它反面的一個問題：什麼樣的疾病容易被治癒。現代醫學中，理論上能被治癒的大多是微生物感染，這都要歸功於我們的終極武器，抗生素。表面上它的治癒依靠的是依靠抗生素，實際上抗生素只是達到了控制微生物繁殖的作用，而真正起到清除這些微生物的我們的免疫系統。當微生物侵佔了我們的細胞後，我們的細胞有一套機制引起免疫系統的注意，最後免疫系統（大多數情況下是自身免疫（innate immune））清除了這些被感染的細胞，同時也負責殺死了微生物。所以真正起到治癒感染的是我們的免疫系統。

那麼癌症是否也可以被我們的免疫系統所注意到呢？其實是可以的。

與癌症的抗爭在我們體內無時無刻不在進行，那殘酷程度其實遠超過想像。

上面有位同學把癌症比喻為暴徒，正常細胞為平民，我覺得非常恰當，而免疫細胞就是我們體內的警察。正常情況下，免疫細胞在我們體內循環，隨時搜索那些「罪犯」，這罪犯包括微生物感染的正常細胞，也可以是癌症。上面有同學提到了癌症的起因源於抑制癌症的那些基因（cancer brake）產生了突變,其實這個突變的幾率是非常非常大的，特別是考慮到我們體內那麼多的細胞。而並沒有相同比例的那麼多人得癌症的還有一個原因之一就是我們的免疫系統隨時都在檢測和摧毀這些癌症細胞。* 而那些致命的惡性腫瘤的癌症細胞往往都是讓免疫系統束手無策的細胞，就如同每個地方都有一些讓警察無能為力的罪犯一樣。之所以這些「暴徒」可以無法無天，這往往和他們的擁有各種手段去逃避免疫系統的追捕有關（immune evasion），以下簡單介紹幾種癌症免疫逃逸的機制：

1. 癌細胞通過劫持正常細胞達到免疫逃逸的目的

癌細胞不惜動員未成熟的「娃娃兵」細胞進行防禦， 「戰爭」的殘酷可想而知（圖片來自 wikipedia）

有統計表明，一個腫瘤其實只包含了 20%-30%的癌細胞，而其它的都是被這個「暴徒」劫持的正常體細胞（somatic cells VS tumor cells），這些被劫持的體細胞可謂是癌細胞橫行的最重要幫凶，或者稱它為偽軍。癌細胞通過分泌特定的 cytokines & chemokine 進入它的微環境從而給這些偽軍洗腦，讓它們成為自己的奴隸，這些奴隸包括一些反戈的免疫細胞（主要是 myeloid cells，正常情況下它們的作用是作為哨兵報警，召集 NK 細胞，T 細胞等執法警察 / 戰鬥免疫細胞過來），癌細胞的微環境讓這些免疫細胞保持在未成熟的狀態下，從而無法警示戰鬥免疫細胞過來清除癌細胞（劫持體細胞要從娃娃抓起），與此同時，這些未成熟的體細胞還會召集那些有免疫抑制（immunoregulatory cells）的免疫細胞(包括 Treg，M2 Macrophage 等)過來現場，讓這些不明真相的警察同志協助清除阻礙執法警察的到場（表面上說是阻礙，其實現場更殘酷，更像是反戈的屠殺），長久之後腫瘤微環境造就了一種局部的免疫抑制現象，這樣癌細胞可以自由得生長，然後轉移等等。

2. 癌細胞本身可以鈍化 NK,T 細胞等執法警察細胞的殺傷性能

但我們的免疫細胞並不是普通的警察，他們還是可以找到時機入侵到腫瘤里（與其說是免疫細胞自己找到時機，也可以說是癌細胞太貪婪了，有時候它們長得太快了，沒有劫持到足夠的體細胞來保護自己就被免疫細胞發現了），這些細胞我們稱為 tumor infiltrative leukocyte (TIL) 。然而這些 TIL 還是很難有效得殺死癌細胞，因為在腫瘤微環境中，它們的攻擊性很快被消耗殆盡（exhausted）（機制包括上調 PD-1，CTLA-4 等 checkpoint 受體，這些受體在微環境中接收到信號後降低免疫細胞自己的攻擊性），長久之後也被那些劫持的體細胞所消除掉。

3. 癌細胞自身每個都不同，又可以變異，逃離免疫系統的識別

癌細胞要被免疫系統識別，需要一系列的非戰鬥免疫細胞（包括 DC 細胞或者 M1 Macrophage 等，其實都是成熟的 myeloid cell） 幫忙識別癌變細胞，然後警示戰鬥免疫細胞（涉及抗原呈遞和 T 細胞激活等，在這裡不過多闡述，但是原理和識別微生物感染的細胞非常像，我們稱為 T 細胞的 primed）。然而不幸的是，強大的癌細胞一方面可以阻礙這些步驟，從而沉默免疫系統的識別，更重要的是，由於這種識別是一種抗原特異性識別（因為機體需要這樣的方式去分清感染和未感染的細胞，或分清敵我），在這樣的篩選壓力下，癌細胞會突變，從而下調自身的特異性抗原的表達，最終逃離免疫系統的識別。

以上幾種機制往往並不是獨立的，是互相作用的，最終服務癌細胞的生長和轉移等。由於失去了免疫系統的幫助，再多的化療，放療甚至癌變器官的切除等都無法徹底根除癌細胞。（因為那些能成功轉移的癌細胞都是逃離免疫系統的佼佼者，他們很容易就可以無視警察的存在為所欲為）。現在癌症治療研究很大一部分都在致力於喚醒免疫系統對抗癌症，迄今為止有進步但還是有很長路要走，在這裡就不做過多敘述了，但如果有同學感興趣，我還是很樂意在其它地方進行討論。若有需要補充的，可在回復中告知，謝謝！

* 理論來源於 University of Michigan at Ann arbor 的 Dr. Zou，除上述兩個原因外，還有個原因是癌細胞通過獲得幹細胞表型從而可以肆意生長。這三點協同導致了癌細胞的起始和生長。

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