晚期癌症的治療出路在哪兒？

▲要想重塑癌患者機體免疫系統功能、發揮其抗癌作用，首先就要將那些已與癌細胞結合的PD-1或與T細胞結合的PD-L1解脫開來，使T殺傷淋巴細胞作用不受束縛、發揮對癌細胞的殺傷功能。（資料圖/圖）

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本文首發於南方周末

由於在治療方法和預後狀態方面存在明顯差異，故有人以有無涉及淋巴結或組織器官的浸潤和轉移為界將實體癌劃分為早、晚兩期，這也是為了方便表述或交流需要。這種分類的缺陷在於不夠細緻，且也不能反映出癌的本質。近十多年來不斷有人提出將一套全新的癌症分子病理學診斷標準引人臨床，但這種劃分又因過於專業和技術要求太高等諸多問題而遲遲不能落地。

晚期癌治療過程中常常由於摻和著大量難以割捨的親情，從而使得進一步的決策變得更加困難。此時，若繼續治療已是黔驢技窮，選擇放棄卻又不情願。在這樣的窘境下，病人或病人家屬只得接受一些姑息性方法維繫生命，生活已無尊嚴和質量可言。

儘管晚期癌症在癥狀和體征方面因個性差異而不同，但在生命結束前所面臨的場景卻又是驚人地相似，如同油盡燈滅，一步步邁向死亡。面對這一凄慘狀況，人們一直心存希望，希望有一天會有一種技術出現，藉此能夠逆轉晚期癌患者病情，進而改善他們的生存狀態，讓那些病入膏肓的人活下來，而且還能活得好。

值得欣慰的是，近年來我們看到以PD-1/PDL-1免疫檢查點抑製劑（也有人稱PD-1/PD-L1免疫哨卡抑製劑，以下簡稱為PD-1/PDL-1抑製劑）為代表的抗癌新葯創造了奇蹟，這類藥物已經讓一批走投無路的患者獲得了明顯改善，其中不乏從瀕危狀態中挽救過來並獲得長期生存的患者。

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轟動業界

2016年10月9日，歐洲臨床腫瘤學年會（ESMO）在哥本哈根召開，會上來自德國的雷克教授介紹了他們完成的一項研究成果，內容是採用一種PD-1/PDL-1抑製劑，Keytruda（又稱pembrolizumab，中文名為帕姆單抗），治療晚期非小細胞肺癌獲得的前所未有的好結果。

此消息發布後立刻引發了國際腫瘤學界的廣泛反響，專家們紛紛對這一事件給予高度點贊。「這是肺癌研究史上嶄新的一天」，瑞典洛桑大學醫院的齊默爾曼醫生掩飾不住激動心情說道；「Keytruda將會改變晚期肺癌的治療格局」，在比利時勒芬大學醫院工作的腫瘤學教授范斯騰基斯特如是說；我國著名肺癌專家吳一龍則是用了「變天了」三個字表達了他對此項研究的認可；還有人更誇張地說道，「一夜間彷彿整個業界變得幾乎無人不知PD-1/PD-L1抑製劑」。

筆者在線查閱了發表在《新英格蘭醫學雜誌》上這一研究的原始論文，了解到該研究實際是對一種新葯III期臨床試驗總結，整個過程有305位患者參加，病人都是經病理確診的晚期非小細胞肺癌（腦轉移者除外）。此外，參與者還需滿足以下兩個條件：1.腫瘤組織PD-L1（程序性細胞死亡-配體1）細胞免疫組化染色大於或等於50%；2.肺癌相關基因檢測均無異常。研究人員將入選患者隨機分為Keytruda治療組（154例）和化療對照組（151例），最終的結果顯示：使用PD-1/PD-L1抑製劑治療組的病人無論在無疾病進展生存期，還是在總生存期方面都要優於化療組。而且，治療組的毒性反應發生率也較化療組低，那些常見於化療後出現的噁心、嘔吐、便秘和骨髓抑制等不良反應在治療組很少發生，即使發生程度也較輕。

美國食品藥品管理局（FDA）基於這一研究結果很快批准了將Keytruda用於晚期非小細胞肺癌，美國國家綜合癌症網（NCCN）緊接著也將推薦使用PD-1/PD-L1抑製劑寫入了2017年版肺癌診療指南中。NCCN，這個由全美27個權威癌中心組成的專業聯盟還向業內推薦：經化療和靶向葯治療失敗的肺癌可選擇Keytruda作為後續的挽救治療。

不止於此，2017年10月19日，美國FDA批准了羅氏集團旗下基因泰克公司生產的另一種與帕姆單抗極為相似的PD-1/PD-L1抑製劑，TECENTRIQ（又名atezolizumab）用於治療轉移性非小細胞肺癌。與Keytruda不同的是，TECENTRIQ作用對象不是PD-1（程序性細胞死亡-1），而是PD-L1。該葯的亮點在於用藥前無需進行癌組織PD-L1染色，而且即使染色陰性的病人也可從此葯獲得生存受益。

需要提及的是，Keytruda和TECENTRIQ問世前，晚期肺癌療效一直令業界悲觀，5年生存率極低，相信隨著PD-1/PD-L1抑製劑此類新葯在肺癌治療中的位高權重逐步形成，既往那種化療或分子靶向藥物壟斷晚期肺癌治療的局面或許會被打破。

目前臨床上最常用的PD-1/PD-L1抑製劑新葯主要有五種，據英國Evaluate Pharma公司最新統計，全球涉及PD-1/PD-L1抑製劑的臨床試驗約有250項，處在研發階段的更是不計其數，相信過不了多久此類新葯就會像雨後春筍一樣競相破土而出，這在藥物開發歷史上也是前所未有的。

另一方面，隨著臨床研究深入，PD-1/PD-L1抑製劑的適應證也在不斷擴大。2016年11月10日美國FDA批准了將百時美施貴寶公司的納武單抗（Nivolumab）用於化療失敗後複發或轉移的難治性頭頸部癌，這是該葯獲批的第5種適應證。此前的臨床研究顯示納武單抗對肺癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤和腎癌均有一定療效。不僅如此，在由美國NCCN編寫的2017年版結直腸癌臨床實踐指南中也將PD-1抗體納入其中，正式推薦其用於晚期結直腸癌治療。

2017年4月具有權威性的醫學雜誌《柳葉刀》發布了PD-1抑製劑治療晚期肝癌的結果，有效率達到了15%-20%，疾病控制率超過60%，9個月的生存率為74%。

2017年5月，美國FDA一反常態，加速批准了Keytruda用於治療癌組織中帶有微衛星不穩定性高（MSI-h）或錯配修復缺陷（dMMR)的實體瘤患者，業界對此給予了高度評價，稱其是首開先河，具有里程碑式的意義，是世界上首次不按照腫瘤器官、組織來源，而是根據分子生物學標記物來選擇腫瘤治療方法。當然，其後媒體對FDA的這一創新存在的問題也有披露。

隨著時間的推移，相信關於PD-1/PD-L1抑製劑的臨床應用還將不斷會有新聞出現。

起死回生

筆者2016年8月期間在美國進行學術考察期間恰逢PD-1/PD-L1抑製劑受熱捧之時，媒體上也常看到這方面的報道。巧合的是在斯坦福醫學中心候診區和紐約機場書店，這兩個風馬牛不相及的地方，我都在不同日期的《紐約時報》頭版位置看到用PD-1/PD-L1抑製劑治療晚期癌症獲得成功的個案跟蹤報道。美國是學界公認的腫瘤免疫治療學的搖籃，如今這裡在這個領域同樣還在創造輝煌，且有許多精彩的故事可說。以下向讀者介紹的是一位惡性淋巴瘤患者的命運發生奇幻轉變的真實經歷。

主人是美國人，男，47歲，名叫格林斯坦，但醫護人員卻都喜歡喊他「鋼鐵大俠」這個綽號，可見此人在抗癌能力上一定有些過人之處。格林斯坦患的是惡性淋巴瘤，這種病雖然治癒率較高，但仍有一部分病人會因耐葯變得頑固而久治不愈，格林斯坦患的就是這種。與癌相伴已過6年，放化療似乎就是他的生活構成，令人敬佩的是在經歷種種殘酷性的治療後不但沒有將其擊倒，反而使他更加堅強起來。

2010年9月格林斯坦在不經意之中踏上了他的抗癌之路，一切都是在遵照醫療常規、按部就班進行，就像在沿著一條既定的流水線作業一樣。確診後開始化療，病情隨即得到了緩解，但好景不長，僅在次年春天就複發了，隨後再度接受解救方案治療。化療所產生的腹瀉、出血、脫髮和咽喉痛等一系列毒性副反應格林斯坦沒有逃過，都一一經歷了。總算熬到了再下一年的年初，格林斯坦又接受了幹細胞移植下的大劑量化療，副反應相應也更嚴重。到了2013年秋天腫瘤消退，但在下一年卻又捲土重來，只得再繼續化療。

就這樣反反覆復、打打停停，格林斯坦還是沒有擺脫惡魔纏身，帶著還在不停生長的腫瘤一起迎來了2015年的春天。此時，他身上最大的腫塊已經長到重達6.8公斤。而且，肺里也有了癌細胞浸潤，令他呼吸困難，左手也因腫瘤壓迫神經已動不了。至此，格林斯坦家屬不得不與經治醫師商量臨終關懷事宜。

在2015年3月一個陰冷灰暗的日子裡，格林斯坦也為自己預判了死期，但此時他的經治醫師仍然勸他不要放棄，鼓勵他再繼續治療，並動員他嘗試一下剛剛上市的PD-1/PD-L1抑製劑，納武單抗。按照美國FDA批文，此葯當時僅可以用於惡性黑色素瘤和肺癌的治療，而對惡性淋巴瘤還處於臨床試驗階段，療效如何還說不準。

為了保命，別無選擇，格林斯坦和家屬只得再賭一把。3月24日開始用藥，在第三天早晨奇蹟實實在在發生了。格林斯坦的女友驚喜地喊道：「快看，腫瘤縮小了。」此後，她每天對著他背上的腫瘤拍照，並記下腫瘤大小變化。幾周後，主治醫師也被這種新葯產生的療效折服了。但加州大學的腫瘤學家蒂默曼對此卻不那麼樂觀，他認為腫瘤細胞不會輕易罷休，複發的機會很大，而且複發往往可能就發生在治療起效過程中。

果然不出所料，2015年8月放療剛結束後，格林斯坦脊柱上出現了新的病灶。總算熬到了2016年5月17日，此時美國FDA正式批准了納武單抗用於像格林斯坦這樣已毫無招法的頑固性惡性淋巴瘤的治療。而就在FDA許可下達當月，格林斯坦接受了最後一個劑量的治療，令人意想不到的是，奇蹟又再度發生，幾天後經影像學檢查在他身上沒有發現任何腫瘤存在的跡象。蹊蹺的是，康復中的格林斯坦卻突然說不出話來，隨即不久就陷入了譫妄狀態。

7月4日，美國獨立紀念日這一天，格林斯坦又奇蹟般地蘇醒過來，還看了他最喜歡的節目。醫生對他說，腫瘤還在縮小，不出意外的話幾周內你就能出院了。到了7月7日這天，格林斯坦給了自己兒時的朋友發了郵件。「謝謝！又好了，希望再一次轉世重來。」他這樣寫道，對未來充滿期待。

客觀看待

目前我國有十多家葯企也加入到了PD-1/PD-L1抑製劑研發大軍中，在世界科技的最前沿與行業強者競爭。藥物研發貴在創新，遺憾的是，這些企業大多都是在跟風。在我看來，最大的問題是力量分散，各自為政。這樣勢必會造成人才和資金上的重複投入，不僅造成浪費，最終的結果還會欲速則不達。國內在PD-1/PD-L1抑製劑開發方面與國際接軌最接近的也還只是處在III期臨試驗中，無一獲得官方許可在臨床應用。

PD-1/PD-L1抑製劑對實體癌總體上只有10%-30%有效。專業人士在推薦和應用此類新葯時要力求客觀、慎重，不應違背事實，誇大說辭。另一方面，在臨床中的確已發現PD-1/PD-L1抑製劑在毒副反應、耐葯、反向效應和T細胞疲勞，以及新近發現的促進腫瘤生長和致死方面都有不少問題。隨著PD-1/PD-L1抑製劑應用範圍逐漸擴大，將會有更多的新情況出現。

2017年6月出版的《新英格蘭醫學雜誌》公布了一項III期臨床研究結果顯示：對未經治療的，或複發的IV期非小細胞肺癌，分別採用傳統的以含鉑類作為一線化療方案與PD-1/PD-L1抑製劑（納武單抗，由百時美施貴寶公司生產）對照，結果在無進展生存期和總生存率方面兩者均無差異。真像竹籃提水，參與此項研究的卡伯恩對所得到的結果也感到意外。因為既往的相似研究所得出的結論與此恰恰相反，充分肯定了PD-1/PD-L1抑製劑對晚期肺癌的療效。因此，對PD-1/PD-L1抑製劑還需更廣泛、更深入地研究才可能確定其真正的應用價值。

此外，對於到底什麼樣的患者適合用PD-1/PD-L1抑製劑，這樣的基本問題學術界至今也沒有較為統一的說法。有學者指出：以PD-1組織染色作為指標並不科學，問題在於這種方法並不能全面了解癌組織中腫瘤異質性狀態。癌症治療中最強調的是個性化和精準性，只有這樣才有療效可言，但在實際中往往這一點也是最難做到的。武器再好，如果選不中目標，將會適得其反，還會造成濫殺無辜的後果。

（作者系醫學博士）

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