為什麼人類DNA無法拒絕那麼多新突變？

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Kelley Harris希望人類能更像草履蟲那樣複製和修復DNA

每個新生兒的DNA中都攜帶至少60個新的突變，其中一些會導致出生缺陷和包括癌症在內的疾病。美國華盛頓大學的進化生物學家Kelley Harris說：「如果我們進化出了像草履蟲那樣複製和DNA修復過程，那這些情況就不會發生了。」研究人員已經發現，這些單細胞原生生物在經歷了成上千萬代之後仍然不會出現DNA錯誤，因此他們正在研究為什麼人類基因卻如此脆弱。

就在上個月的晚些時候，研究人員在突變率進化研討會中闡述了這個問題的答案——這是人類起源的遺留問題。儘管現在地球上已經有數十億人口，但是在人類誕生初期卻只有幾千人的規模。在大規模種群中，自然選擇可以有效地清理掉有害基因，但是像早期人類這樣的小種群，有害基因卻得以存活，包括那些容易突變的基因。

基於多種生物體的數據都支持了這一觀點，這些數據表明，突變率和祖先種群大小呈現負相關性。這項發現對癌症如何形成提供了深刻的見解，對於利用DNA確定生命樹上分支的年代也有重要意義。亞利桑那州立大學(ASU) 進化生物學家Michael Lynch說：「弄清楚突變率為什麼會變化對於理解生物學的所有領域都至關重要。」

例如，當細胞錯誤地複製DNA或無法修復化學物質和放射造成的損傷時，就會發生突變。某些突變是有益的，能夠產生使生物體適應性更強的基因變體。但是有些會導致突變率上升，從而導致更多的突變。

長期以來，生物學家認為，在所有生物種群中突變率都是相同的，而且突變率的可預測性非常強，甚至可以被用作「分子鐘」。通過確定兩個物種或種群中基因組之間的差異，進化遺傳學家就可以確定這兩種生物在生命樹中分離的時間。現在，遺傳學家們已經可以比較父母及其後代的全基因組。因此，他們也就能確定每代人產生新突變的實際數量。

這使得研究人員能夠測量大概40個物種的突變率，其中包括猩猩、大猩猩和非洲綠猴。ASU的Susanne Pfeifer在2017年12月的《Evolution》上報告稱，這些靈長類動物的突變率與人類的相似。但是，正如Lynch和其他人在此次會議上的報告，細菌、草履蟲、酵母和線蟲的突變率卻低出了幾個數量級，而這些生物擁有比人類大得多的種群。

突變率的高低

新突變在基因組中出現的機率與所謂的物種有效種群規模之間呈現反比例關係。微生物擁有最大的種群數量和最低的突變率。

圓圈代表相對突變率，橫軸是有效種群數量。圖片來源：(GRAPHIC) S. PFEIFER, EVOLUTION, 71, 2858, 2017, ADAPTED BY N. DESAI/SCIENCE; (DATA) BETH DUMONT, MICHAEL LYNCH, SUSANNE PFEIFFER

圖片中的差別表明，在某些物種中，導致高突變率的基因（比如干擾DNA修復）不受抑制。2016年，Lynch詳細描述了一種可能的原因，他將其稱為漂變屏障（drift barrier）假說。該假說指的是遺傳漂變，或者偶然遺傳變化，即在進化過程中比定向選擇力量更強的「雜訊」。在小種群中，遺傳漂變起的作用更大。在大種群中，有害突變常常被接下來的有益突變抵消掉了。但是在小種群中，因為繁殖的個體更少，所以最初的突變得以保存，並繼續造成傷害。

今天，全世界有76億人口，但是人口遺傳學家關注的是有效人口規模，指的是在當今 遺傳變異產生的人口數量。對於人類來說，這個數字是10000，這與其他靈長類動物沒有太大差異。人類往往會形成更小的群體，並在這個群體中找到配偶。在這個小種群中，我們無法優化自身的生物學特徵，因為自然選擇是不完美的。

Harris在人類種群中也發現了自然選擇的不完美性，這進一步支持了她的漂變屏障假說。她並沒有關注DNA變化的全部數量，而是專註於研究人群中每種DNA鹼基變化的頻率。她報告說，在不同人群之間，這種「突變譜」差異非常大。2017年，她和同事們估計，15000至2000年前，歐洲人體內出現了大量胞嘧啶轉化為胸腺嘧啶的情況。她因此發現了日本人和其他東亞人種在突變譜方面的差異。她說：「歐洲人基因組突變的方式與其他地方的人不同。」

現在，Harris與哥本哈根大學的研究人員將分析擴展到古代DNA。在歐洲人中，過量的胞嘧啶轉化為胸腺嘧啶的突變只存在於早期的農民中，而不存在於採集狩獵的人群中。她推測，這些農民的小麥飲食可能會導致營養缺乏，使他們易於發生基因突變，而這反過來會促進胞嘧啶轉化為胸腺嘧啶。這表明環境會導致突變率的變化。漂變很有可能會幫助促進突變的基因留存下來。

最終，她希望能夠確定基因突變的途徑和起作用的基因。美國佛羅里達大學的進化生物學家Charles Baer說，這變得越來越重要，很明顯，突變率會以各種各樣的方式非常快地進化。如果我們想要真正理解突變率，就必須加強對它的研究。

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