腺垂體功能減退症

06-08

腺垂體功能減退症

張傑濤，青島大學附屬醫院內分泌科

王新軍，海南醫學院第一附屬醫院內分泌科

腺垂體功能減退症（hypopituitarism）是指因腺垂體功能受損，一種或多種垂體激素分泌不足所導致的一組臨床綜合征，可以是單個激素減少如生長激素、催乳素缺乏或多種激素如促性腺激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素同時缺乏，缺乏不同激素所導致的臨床癥狀也不同。按發病部位和病因可將腺垂體功能減退症分為原發性和繼發性，因垂體本身病變引起的為原發性，因下丘腦及以上神經病變或垂體門脈系統病變引起者為繼發性。該症最常見的病因是垂體瘤和產後垂體缺血性壞死席漢綜合征（Sheehansyndrome）。

一、問診要點

1．注意詢問女性患者有無產後無乳、乳腺萎縮、長期閉經、不育，腋毛、陰毛、眉毛脫落，男性鬍鬚稀少、陽痿、性慾減退或消失，女性生殖器萎縮，宮體縮小，會陰部和陰部粘膜萎縮、陰道炎，男性睾丸鬆軟縮小，肌力減退等促性腺激素和催乳素分泌不足的癥狀。

2．有無畏寒，皮膚乾燥而粗糙，面色蒼白、無光澤、少汗、納差、便秘、精神抑鬱、表情淡漠、記憶力減退、行動遲緩、精神失常等促甲狀腺激素分泌不足的癥狀

3．有無疲乏，體力軟弱、厭食、噁心、嘔吐、體重減輕、脈搏細弱、血壓低、膚色變淺等促腎上腺皮質激素分泌不足的癥狀。

4．有無對鎮靜、麻醉劑甚為敏感，自發性低血糖，對胰島素特別敏感等生長激素分泌不足的表現。

5．有無頭痛、視力減退、視野缺損、偏盲、失明、顱內壓增高等垂體或其附近腫瘤壓迫癥狀。

6．可有分娩大出血，下丘腦-垂體腫瘤，顱內感染、創傷、手術、血管病變、放療，自身免疫性疾病及浸潤性疾病史。

二、查體要點

1．注意觀察患者的精神狀態、營養狀況。

2．注意觀察患者的面色、表情、腋毛、陰毛、眉毛、皮膚、乳房、乳暈、外陰、睾丸等組織器官的變化。

3．注意觀測患者的體溫、血壓、脈搏、心率、心音、肌力、神經反射等基本情況。

4．注意觀察有無視力、視野改變等。

三、進一步化驗檢查

1．血常規、尿常規、電解質、肝功、腎功、血糖、血脂

2．性激素六項、甲功三項、ACTH、皮質醇、生長激素

應測定血垂體激素ADH、PRL、FSH、LH、GH、TSH、ACTH，及靶腺激素T₃，T₄，FT₃，FT₄，皮質醇、雌二醇、睾酮、孕酮。

建議檢測早上8～9點血清皮質醇水平作為診斷中樞性腎上腺皮質功能不全的一線檢驗，不推薦使用隨機血皮質醇水平來診斷中樞性腎上腺皮質功能不全。血皮質醇＜84 nmol/L（3 μg/dL）時提示腎上腺皮質功能不全診斷，當皮質醇＞420 nmol/L（15 μg/dL）時可排除腎上腺皮質功能不全的診斷。必要時行胰島素低血糖興奮試驗（胰島素耐量試驗，ITT），是判定下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的金標準，達到低血糖標準後，ACTH較正常基礎水平升高3~5倍以上為正常反應；血漿皮質醇峰值水平達到550 nmol/L或增加的幅度超過170 nmol/L為正常反應。。對於近期使用過糖皮質激素的患者，評估下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能，需在最後一次使用氫化可的松（HC）後的至少18~24小時後進行生化檢測。

主要依據血清遊離T4（FT4）和TSH 水平來評估中樞性甲狀腺功能減退症。在有垂體疾病的情況下，FT4水平低於實驗室參考值範圍，同時TSH 降低、正常或者輕度升高，通常可以確診中樞性甲狀腺功能減退症。

對於疑診生長激素缺乏症（GHD）的患者，單獨檢測生長激素水平對GHD診斷無幫助，推薦行生長激素激發試驗。其中胰島素低血糖興奮試驗（胰島素耐量試驗，ITT）被認為是生長激素缺乏生化診斷的金標準。但對於有明確生長激素缺乏診斷特徵依據，並有其他三個垂體激素軸缺乏的患者，不建議再進行生長激素激發試驗來診斷生長激素缺乏症。

對於疑診有性腺功能減退的男性，推薦檢測血清睾酮（T）、FSH、LH 水平來診斷中樞性性腺功能減退。診斷中樞性性腺功能減退症是在不合併有急性或亞急性疾病狀態下，上午10 點之前採集標本做激素測定（在整夜空腹後的次日上午10點），並要同時測定血清催乳素（PRL）水平。

女性出現月經稀發或停經時，推薦檢測血清E2、FSH、LH。需排除引起月經紊亂的其他原因，例如高泌乳素血症、高雄激素血症、甲狀腺疾病，尤其是在沒有合併出現其他垂體激素缺乏的情況下，要排除以上這些與排卵障礙相關的疾病。對於停經患者，需排除妊娠。對於絕經後婦女，如果缺乏血清FSH 和LH 的升高，則足以診斷促性腺激素缺乏（前提是該病人沒有使用雌孕激素補充治療[HRT]）。

一般說，促性腺激素、GH和PRL缺乏在最早出現，TSH缺乏次之，ACTH缺乏最後。垂體激素呈脈衝式釋放，宜間隔15～20分鐘連續抽取等量抗凝血3次，混合後送檢。

女性雌二醇水平降低，男性睾酮水平降低；血清總T₄、遊離T₄均降低，總T₃、遊離T₃可正常或降低；血皮質醇濃度降低，節律正常，24小時尿17-羥皮質類固醇和遊離皮質醇降低。

3．影像學檢查

胸部X線、心電圖、腦電圖，頭顱CT、MRI可發現下丘腦、垂體及周圍病變。

四、診斷

低鈉血症、低血糖症、不明原因昏迷患者應當進行腺垂體功能評價。

1．診斷要點

（1）病史有垂體瘤、下丘腦病變、產後大出血、蝶鞍區手術、放療、創傷、感染、炎症、出血、海綿竇處動脈瘤等相關病史。

（2）癥狀有腺垂體功能減退的臨床表現。

（3）化驗腺垂體激素及相應靶腺激素水平降低。

（4）檢查影像學檢查可發現下丘腦垂體區的異常改變。

2．病因診斷

明確腺垂體功能減退症診斷後應積極尋找病因並進行鑒別診斷。常見的病因有：席漢綜合征；下丘腦及垂體區腫瘤；顱腦外傷、手術或者頭頸部放療；感染和淋巴細胞性垂體炎、垂體卒中等。

2．鑒別診斷

（1）自身免疫性多發性內分泌腺病綜合征：包括特發性腎上腺皮質功能減退症、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、甲狀旁腺功能減退症、性腺功能減退症和1型糖尿病。該病患者的腎上腺、甲狀腺、性腺功能減退為原發性，而在腺垂體功能減退時，這些腺體功能減退為繼發性。

（2）神經性厭食：有精神癥狀和惡病質、閉經，但無陰毛、腋毛脫落。

（3）失母愛綜合征：與心理、家庭、社會等因素有關，改變環境、得到關懷和營養改善後可顯著恢復生長，有學者認為此現象是暫時性垂體功能減退。

五、治療

腺垂體功能減退症的治療分為對因治療和對症治療。對因治療方面，對於腫瘤佔位所導致的，需要根據腫瘤的性質選擇手術、放療、化療等措施，來解除病變對周圍正常殘餘垂體的壓迫。對於淋巴細胞性垂體炎引起者，需要應用激素和( 或) 其他免疫抑製藥物治療，以控制炎症的發展和浸潤。

1．一般治療

應給予高蛋白、高熱量、高維生素食物。避免過度激動、勞累，預防感染，注意保暖，慎用鎮靜安眠藥及降血糖藥物，以免誘發垂體危象。

2．激素替代治療

首選氫化可的松，因潑尼松長期使用與更多的副作用相關。維持劑量是否合適需以臨床指標衡量，能維持血壓、血鈉正常又不出現中心性肥胖的最小劑量即可。不推薦給繼發性腎上腺皮質功能不全的患者用氟氫可的松。

（1）腎上腺皮質激素

處方一

氫化可的松（20 mg/片）早2/3片下午4時1/3片 po

或氫化可的松（20 mg/片）早1/2片中午1/4片晚1/4片 po

用藥說明

使用氫化可的松（HC），通常每日總劑量為15~20mg。清晨睡醒後用一次，劑量最大，次劑量是下午給葯（若兩次給葯）；或午餐時、下午較晚的時間給第二次和第三次給葯（若三次給葯）。

如有感染等應激時，應加大劑量，每日靜脈滴注氫化可的松100～200 mg，待應激過後，在數日內減至原來維持量。對於小到中度的手術應激，建議給予25~75mg 氫化可的松/24 小時（往往用1~2 天）。對於大手術應激，建議首次靜推100 mg 氫化可的松後，給予每24 小時用200 mg 氫化可的松持續靜脈注射（或者每6 小時靜推或肌注50 mg 氫化可的松）。

治療腺垂體功能減退症時，補充腎上腺激素最為重要，先於甲狀腺等激素的補充，以免誘發腎上腺危象。

處方二

醋酸可的松（25 mg/片）早2/3片下午4時1/3片 po

用藥說明

醋酸可的松只適用於肝功能正常者因可的松本身沒有生物活性，必須在肝臟轉化為氫化可的松後才發揮作用。

處方三

潑尼松（5 mg/片）早2/3片下午4時1/3片 po

用藥說明

在氫化可的松和可的松均無供應的地區，也可選用相當劑量的潑尼松。

（2）甲狀腺激素

處方

左甲狀腺素（L-T₄） 50 μgpo qd

用藥說明

若合併腎上腺皮質功能不全，需先補充腎上腺皮質激素，甲狀腺激素的應用一般是在腎上腺皮質激素治療後開始，或同時補充。

對於有垂體疾病、FT4 在正常參考值範圍的低值，則疑診有輕度中樞性甲狀腺功能減退症，若伴有臨床癥狀，或者定期複查FT4時，如果FT4下降20%或20%以上，建議起始L-T4 治療。使用左甲狀腺素（L-T4）足夠的補充量，使FT4 達到參考範圍的中上水平，不推薦根據TSH 水平來調整中樞性甲減的甲狀腺激素治療劑量。不推薦用甲狀腺片治療中樞性甲減。

一般最初每日用25~50 μg，可每隔2～4周增加25～50 μg。老年或有心血管疾病患者：起始量以每日12.5～25 μg為宜，可每3～4周增加一次劑量，每次增加12.5～25 μg。用藥後應密切觀察患者反應，有否心率加快，心律不齊、血壓改變，並定期監測甲狀腺激素水平，必要時暫緩加量或減少用量。健康搜索。

（3）生長激素

處方

重組人生長激素1.0 IUIH qn

用藥說明

確診生長激素缺乏患者，沒有禁忌證時，給予生長激素補充治療。年齡小於60 歲者，推薦起始劑量0.2~0.4 mg/d（WHO標準生長激素1 mg=3.0 U）。年齡大於60 歲者推薦劑量0.1~0.2 mg/d。調整生長激素劑量，維持IGF-1 水平低於正常值上限，若有副作用出現，應降低劑量。對於成人患者生長激素替代治療對減少血管併發症有益。

青春期前的患者主要用於保證正常生長。同時使用皮質激素會抑制生長激素的促生長作用，因此患ACTH缺乏的病人應適當調整其皮質激素的用量，以避免其對生長激素產生的抑制作用。

（4）性激素

治療方案應根據年齡（少年還是成年）、性別、病變部位（下丘腦還是垂體）、有無生育要求而確定。

對於沒有禁忌證的中樞性性腺功能減退成年男性患者，建議使用睾酮補充治療，以防止睾酮缺乏導致的貧血，減少脂肪，提高骨密度、性慾、性功能、體能、生活質量、肌肉組織和力量。中樞性性腺功能減退絕經前期女性患者，沒有禁忌證時，推薦給予性激素補充治療。

青春期前起病者，無論男女其治療的目標都是讓病人獲得正常的性發育並保持有效的性能力和生育能力。原發性（垂體性）LH/FSH不足者可補充促性腺激素，繼發性（下丘腦性）LH/FSH不足者可補充促性腺激素或GnRH。在病人完成性發育及生育後可改用性激素治療。青春期後起病且有生育要求者，如為原發性LH/FSH不足應補充促性腺激素，如為繼發性LH/FSH不足可給予促性腺激素或GnRH。青春期後起病無生育要求者可給予性激素治療，男性給予雄激素製劑，年輕女性給予雌激素和孕激素以獲得人工月經周期，老年女性可給予替代性雌激素。

處方一

十一酸睾酮注射液 250 mg im 每2~3周注射一次

十一酸睾酮40～80 mgpo tid

用藥說明

該葯口服吸收迅速，但經腸壁及肝臟大部分被首過消除，生物利用度較低，肌肉注射可避免首過消除。前列腺癌及可疑者禁用。有水腫傾向的心臟病、腎臟病患者慎用。

處方二

戊酸雌二醇 1mg po qd

用藥說明

嚴重的肝功能異常、黃疸、肝臟腫瘤，血栓栓塞性疾病、子宮或乳房的激素依賴性腫瘤、子宮內膜異位症、伴有血管病變的嚴重糖尿病者、妊娠和哺乳者禁用。

女性性腺功能減退周期性服用（用藥3周，停葯1周），劑量根據癥狀和子宮內膜反應進行調整。每隔6～12個月劑量可逐漸增加，以達到適當的骨齡生長所需量，最終使骨骺閉合。當骨骼成熟後，序貫應用孕激素可以形成人工周期，並可維持骨礦物質密度。

處方三

甲羥孕酮（安宮黃體酮） 5～10 mg/d

用藥說明

肝、腎功能不全者，腦梗塞、心肌梗塞、血栓性靜脈炎等血栓病史患者，未確診的性器官出血，尿路出血對本品過敏史禁用。

周期序貫療法：每月用雌激素25天。在用藥的後10天加用孕激素，停葯後出現子宮內膜出血，即所謂人工月經。

處方四

戈那瑞林脈衝式泵輸注，每隔90～120分鐘靜脈或皮下5～15μg，晝夜不停。

用藥說明

治療期間需監測卵泡發育情況、精子發育情況。

處方五

注射用人絨毛膜促性腺激素（hCG）500～5000 U im 每周2～3次

用藥說明

此葯具有LH活性，男性性機能減退症：1次肌注1000～4000 U，每周3次，副作用有座瘡、體重增加和男性乳腺發育，通常在治療的前3個月沒有精子生成，單獨治療6個月後精子生成數量仍不足者需加用FSH，可加用人絕經後促性腺激素（hMG）或純FSH製劑；無排卵性不育症：於經期第10天起，每天肌注1次500～1000 U，連續5天。

處方六

注射用尿促性素75～225 U im qd

用藥說明

起始（或周期第五天起）1次75～150 U，一日1次。用藥七日後根據雌激素水平和卵泡發育情況調整劑量，增加至每日150～225 U。卵泡成熟後肌內注射絨促性素（HCG）10,000 U，誘導排卵。對注射三周卵巢仍無反應者，則停止用藥。

3．病因治療

垂體瘤可視情況行手術及放射治療（詳見垂體瘤章）。下丘腦部位腫瘤應手術治療，其他炎症、肉芽腫性病變等可做相應治療。

4．垂體危象和處理

在垂體功能減退的基礎上，各種應激（如感染、敗血症、嘔吐、腹瀉、飢餓、寒冷、急性心腦血管意外、手術、創傷、麻醉、鎮靜、安眠藥、降糖葯等）均可誘發垂體危象。除一般垂體前葉功能減退症的癥狀與體征外，並出現意識模糊、抽搐、昏迷、體溫低、心率慢、血壓下降、休克、心律紊亂，嚴重低血糖等表現。臨床可分為6型：高熱型（>40℃）、低溫型（<30℃）、低血糖型、低血壓型、水中毒型、混合型。急救處理如下：

（1）低血糖者迅速給予50％葡萄糖40 ml靜脈注射，繼以靜滴10％葡萄糖生理鹽水，以搶救低血糖症及失水等。

（2）對於繼發性腎上腺皮質功能不全患者，可疑有腎上腺危象時，立即注射50~100mg氫化可的松（腸道外給葯）每6 h注射50mg。

（3）高溫者用各種降溫治療。

（4）周圍循環衰竭及感染性休克的患者應抗休克，並選用足量抗生素控制感染。

（5）禁用或慎用嗎啡等麻醉劑、巴比妥類安眠劑、氯丙嗪等中樞神經抑製劑及各種降血糖藥物，以防止誘發昏迷。

參考文獻

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Updated：Feb 6, 2017