腫瘤相關靜脈血栓的監測進展

靜脈血栓栓塞(VTE)是惡性腫瘤的重要併發症之一，已成為導致惡性腫瘤患者死亡原因的第二位。循證醫學研究發現，腫瘤患者發生VTE的風險是非腫瘤患者的4～6倍，其發生率高達20%，而住院和積極接受治療的腫瘤患者更是發生VTE的高危人群。VTE可發生於惡性腫瘤發展的任何階段，並發VTE的腫瘤患者，其VTE再發率顯著高於無血栓發生的腫瘤患者，且一年生存率僅是後者的三分之一。因此，利用實驗室檢測手段早期篩選出具有VTE高風險的患者進行重點防治，即是提高腫瘤患者的生活質量、降低病死率、改善生存預後的重要手段，同時也是臨床所面臨的主要問題。近年來，實驗室指標已廣泛應用於VTE的風險評估及防治檢測，實驗室相關檢測的應用及發展將有助於腫瘤患者靜脈血栓的防治。

腫瘤相關VTE的常用風險評估模型

對VTE發生的風險進行預測一直是臨床的重點和難點。惡性腫瘤患者其高凝狀態持續存在並逐漸加重，各種風險評估模型的出現和驗證都是為了更好的對惡性腫瘤患者進行VTE風險分層，以便早期、有針對性地採取預防性抗凝措施，降低腫瘤相關VTE的發生率。目前對於惡性腫瘤患者VTE的風險評估，美國國立綜合癌症網路(NCCN)指南推薦採用Khorana模型，中國臨床腫瘤學會(CSCO)共識則推薦採用Caprini風險評分表。

Khorana風險預測模型主要用於評估門診化療的惡性腫瘤患者VTE的發生風險，其基於原發腫瘤的部位、化療前的血小板計數(PLT)、白細胞計數(WBC)、血紅蛋白濃度(Hb)及體重指數(BMI)五項因素進行評分，其中PLT>350×10⁹/L、WBC>11×10⁹/L、Hb<100 g/l及bmi≥35均是vte的風險因素(風險評分均為1，最高評分為2)。ay等在819例惡性腫瘤患者中進一步驗證了khorana預測模型，="">6個月的VTE累積發生率分別為17.7% (風險評分≥3)、9.6% (風險評分為2)、3.8%(風險評分為1)和1.5% (風險評分為0)。

2012年美國胸科醫師學院(ACCP)建立了VTE高危評分表Caprini，主要用於評估住院及外科手術患者的VTE風險，該模型包含近40個不同的風險因子，其中涉及多個實驗室檢測指標，抗心磷脂抗體(ACA)陽性、凝血酶原20210A陽性、Vleiden因子陽性、狼瘡抗凝物陽性、血清同型半胱氨酸(Hcy)升高均為中高危評分(風險評分均為3，最高評分為4)。有研究顯示，在Caprini風險評分>8而未接受預防性抗凝治療患者中有11.3%術後發生了VTE。

腫瘤相關VTE風險評估新指標

除了上述風險評估模型中納入的指標外，越來越多的研究發現一些實驗室指標在腫瘤相關VTE的風險評估或預測中具有潛在的臨床價值。

1D-二聚體(D-Dimer) ：

惡性腫瘤患者D-Dimer水平的增高與其VTE發生風險的增加是相關的，D-Dimer增高的患者與D-Dimer正常的患者相比，發生VTE的風險比為7.520 (95% CI：3.968～14.250, P<>。高水平的D-Dimer被認為是惡性腫瘤患者複發VTE的指征，而陰性的D-Dimer水平可用來除外腫瘤患者DVT的存在。國內新近一項關於惡性腫瘤患者風險評估指標的研究顯示，D-Dimer水平是患者發生VTE的獨立影響因素，其AUC達到0.917，當以1 501.6 ng/ml作為臨界值時，其敏感度高達96.6%，特異度為77.3%。值得注意的是，應用D-Dimer檢測進行惡性腫瘤患者VTE的排除診斷是目前最有效及可行的方法，但由於病理性高凝狀態持續存在於惡性腫瘤患者的病程發展過程中，導致D-Dimer排除診斷VTE的敏感性降低，其臨界值還需進一步的循證醫學研究。

FⅧ作為FIXa的輔因子，在Ca^2＋和磷脂存在的情況下通過激活FⅩ而促進凝血反應。越來越多的研究證實，VTE患者多存在FⅧ的水平增高；其水平升高是非癌症患者VTE複發的危險因素與首發表現，其活性檢測可有效評估VTE風險。然而目前對於FⅧ在惡性腫瘤相關VTE風險預測中的價值尚缺乏大量的研究，僅有的一項涉及多類型腫瘤患者的回顧性交叉研究表明，並發VTE的腫瘤患者FⅧ水平更高。

TF是一種跨膜糖蛋白，廣泛表達於各種組織。近來研究發現，TF水平與VTE的發生風險具有相關性，高表達TF的惡性腫瘤患者發生VTE的概率是低水平TF患者的4倍，提示TF水平作為VTE的風險評估指標具有較好的臨床價值。

MPs是細胞膜脫落形成的直徑在0.1～1 μm的帶負電荷的囊泡，其中表達TF的MPs被稱作組織因子微粒(TF-MPs)。由於具有促凝活性，TF-MPs在血栓形成中具有重要作用。研究發現，惡性腫瘤患者TF-MPs水平與D-Dimer水平相關；TF-MPs活性與患者的VTE風險存在聯繫。一項針對高TF-MPs水平的進展期癌症患者VTE預防治療的研究結果顯示，應用依諾肝素預防的患者組VTE累積概率為5.5%，而未預防的患者組為27.2%。

眾多研究均表明t-PA和PAI-1在DV T或PE中起重要作用。Bollen等的研究顯示，102例VTE患者的活化PAI-1水平明顯增高，是健康對照組的3.4倍，其ROC曲線的AUC為0.84(0.79～0.90)，當以12.8 ng/ml作為cut-off值時，其對VTE的診斷敏感度和特異度分別為71(61～79) %和89(82～94) %。tPAI-C是t-PA和PAI-1的複合物，研究顯示，VTE患者tPAI-C明顯升高，是健康對照組的1.9倍。這些結果提示活化PAI-1、tPAI-C可作為VTE的實驗室評估指標，但其在腫瘤相關VTE發生風險預測中的價值還需進一步臨床驗證。

5血栓彈力圖(TEG)：

TEG目前已廣泛的應用於臨床，其包含多個參數，其中高MA (反應血凝塊最大強度)是評估血栓事件的敏感參數。Toukh等對32例前列腺癌患者血栓事件的前瞻性臨床研究中，TEG結果顯示22例(68.8%)患者存在高凝狀態，其中轉移性ADT組(10例) TEG均提示高凝狀態，且其TF-MPs明顯升高，但常規凝血指標均正常；在隨後1年的隨訪中，22例TEG提示高凝的患者中有7例(31.8%)發生血栓相關不良事件。王莉等根據TEG及凝血檢查結果對隨機選擇的60例惡性腫瘤住院患者進行干預，結果其DVT發生率、致死性PTE發生率均顯著低於未進行干預的對照組。這些結果提示TEG可能在腫瘤相關VTE的預測中具有良好的應用價值。

研究還發現一些標誌物可能與腫瘤相關VTE存在聯繫。近期一項前瞻性研究顯示，升高的可溶性P-選擇素水平與VTE發生風險的增高強烈相關，具有高水平P-選擇素的患者發生VTE的累積風險是11.9%，而低水平P-選擇素的患者該風險僅3.7%。C-反應蛋白(CRP)是一個重要的炎性標誌物，其與心血管疾病的關係已得到闡釋。在一項多因素分析的前瞻性研究中，CRP水平與VTE風險相關。胱氨酸蛋白酶抑製劑C又名胱抑素C，主要功能是調節半胱氨酸蛋白酶的活性。近期一項針對3 251名腎功正常者的前瞻性研究發現，胱抑素C≥0.87 mg/L的個體組發生VTE的風險是胱抑素C≤0.72 mg/L人群的2.5倍。此外，大多數惡性腫瘤患者中血漿纖維蛋白肽A(FPA)、血漿凝血酶原片段1＋2( F1＋2)、凝血酶抗凝血酶複合物(TAT)和纖溶酶抗纖溶酶複合物(PAP)也存在著異常。不過，這些標誌物在腫瘤相關VTE風險評估中的價值尚需大量的研究證實。

腫瘤相關VTE的防治監測

越來越多的研究證實，在VTE高風險情況下，預防性抗凝治療可降低VTE的發生率。CSCO和NCCN指南均推薦惡性腫瘤住院患者進行預防性抗凝治療。CSCO指南提出，鼓勵對所有住院腫瘤患者進行VTE風險評估，對於無抗凝治療禁忌證的所有腫瘤住院患者或臨床疑似腫瘤患者，若患者的活動量不足以降低VTE風險或屬於VTE高危者，則應進行預防性抗凝治療。在NCCN指南中，惡性腫瘤手術患者的VTE高風險因素包括既往VTE史、麻醉時間>2 h、進展期腫瘤、卧床時間>4 d和年齡>60歲；對於門診接受VTE高風險化療方案的患者，也應考慮給予預防性抗凝治療。目前指南推薦的VTE預防治療方案主要包括普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和磺達肝葵鈉等，其中LMWH由於具有直接的抗腫瘤作用，目前已成為腫瘤並發VTE患者初始抗凝治療的首選藥物，其效果優於普通肝素。

對於應用抗凝劑的患者，如何在取得良好抗凝效果的同時減少出血事件的發生是臨床醫生首要關注的問題，而實驗室監測在此過程中發揮著重要作用。肝素類藥物常用的實驗室監測指標包括活化部分凝血活酶時間(APTT)和抗FXa活性檢測。此外，還可使用D-Dimer來評價抗凝治療的有效性和獲益。研究認為，若接受有效抗凝治療的惡性腫瘤患者D-Dimer增高則提示預後不良。值得注意的是，肝素誘導的血小板減少(HIT)是肝素類藥物的常見不良反應，可引起嚴重的血栓栓塞併發症，因此，CSCO共識建議，對於接受肝素治療但臨床預測其HIT風險>1.0%的患者應在第4～14 d內(或直至停用肝素)至少每隔2～3 d進行血小板數量監測。對於需要由肝素過渡到華法林抗凝的腫瘤患者，CSCO共識推薦國際標準化比值( INR)應控制在2～3。

結語與展望

VTE是惡性腫瘤的主要併發症之一，其發生率約4%～20%，屍檢陽性率高達50%。鑒於腫瘤患者DVT的高發生率和PE的高死亡率，提高對VTE的認識，早期評估患者VTE的發生風險，積極採取有效的預防措施來降低VTE發生率，改善腫瘤患者預後，提高生活質量，是需要臨床工作人員加強關注的問題，也是臨床上迫切需要解決的難題。此外，在不明原因的VTE患者中，約6%為惡性腫瘤患者，還有另外10%的患者在診斷VTE後的一年內被診斷為惡性腫瘤，提示VTE可能是隱匿性癌的早期信號。因此，對於高齡患者，其D-Dimer等凝血指標提示有高凝狀態時，臨床應密切隨訪以利於惡性腫瘤的早期發現。

目前對腫瘤相關VTE的風險評估主要包括病史、年齡、腫瘤類型、實驗室檢測等，檢驗醫學在其中發揮了重要作用，一些新的預測指標的應用對提高腫瘤患者VTE風險評估的準確性及VTE防治的監測效能具有重要價值，未來檢驗醫學技術的發展、新指標的發現和應用必將對腫瘤患者VTE的有效評估和防治大有裨益！

本文來源：中華檢驗醫學雜誌