胸腺惡性腫瘤Masaoka-Koga分期相關術語的 說明與定義

目前， 胸腺惡性腫瘤尚無國際抗癌聯盟（International Union Against Cancer, UICC）和美國癌症聯合委員會（American Joint Committeeon Cancer, AJCC）的官方分期。在2017年新版國際腫瘤分期提出較為廣泛接受的分期之前，國際胸腺腫瘤協作組織（International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG）仍然建議選用經Koga等修訂的Masaoka分期。然而，Masaoka和Koga分期都存在一些模糊的術語定義，尤其是對某些細節未作出明確的定義，造成學術界的許多混亂。為此，ITMIG首先由核心工作組起草推薦定義，再交由擴展工作組提煉，並於2010年11月16日ITMIG舉辦的定義和術語研討會上進行了進一步修訂，最終經ITMIG全體成員討論後於2011年2月經ITMIG批准並被採用。其靈魂內容是ITMIG對Masaoka-Koga分期系統的許多細節問題給出了較明確定義與解釋，旨在使得大家在應用Masaoka-Koga分期的過程中更加一致，以利於相互合作、資源共享，同時便於前瞻性數據的正確收集，最終提出更合理的分期系統供臨床使用。本文就此作一綜述。

1978年Bergh等提出了一個分為三期的分期系統，I期，腫瘤位於包膜內；II期，腫瘤侵犯縱隔脂肪；III期，腫瘤侵及周圍器官或胸廓內轉移。1年以後Wilkins等提出了相似的分期系統，不同之處在於II期中包括了縱隔胸膜或心包的侵犯。1981年Masaoka等在對93例患者分析後提出了四期的Masaoka分期系統。1994年Koga等對79例患者分析後對Masaoka分期進行了修訂，修訂後的分期系統得到了廣泛應用。實際上對聲稱應用Masaoka分期的許多機構和作者再核查時，發現實際上應用的是Koga修訂後的分期。此外，也有其他一些的分期系統，如修訂Masaoka分期，將無鏡下包膜侵犯的I期根據有無粘連分為Ia和Ib兩期。再如美國外科病理解剖學主任協會提出的根據是否侵犯大血管將III期再進行細分。一些作者推薦，III期和IV期應考慮腫瘤是否完整的切除。1991年，一個法國的分期系統將是否完整切除納入到胸腺惡性腫瘤的分期，其實這更像是一個預後分期系統，因為作者除了腫瘤分期常用的焦點（解剖分期）外，還涉及了治療結果。1991年Yamakawa等分析了207例患者後提出了TNM分期，其中T分期遵循Masaoka分期，將孤立的胸膜或心包結節分為T4，IVa期，而將任何有淋巴結或遠處轉移者歸於IVb期。此後，Tsuchiya等於1994年和WHO於2004年對該分期進行了修訂。2005年Bedini等對127例患者分析後提出了改良的TNM分期，即所謂的Istituto Nazionale Tumori分期，包括三期，I期為局限性疾病，包括了Masaoka分期中的I期和除縱隔胸膜侵犯外的II期；II期為局部進展性疾病，包括了侵犯局部結構或胸內淋巴結轉移；III期為全身性疾病，包括頸部淋巴結或胸外遠處轉移。然而，沒有任何一種TNM分期被廣泛接受，僅有針對Yamakawa分期系統的驗證研究。

自2008年NGS在肺癌中首次應用發表後，多項研究採用不同的NGS方法研究除肺癌外的不同疾病。表1總結了這些研究的疾病類型、臨床樣本、所採用的NGS方法、範圍、所用平台和主要發現。其它細節如下所述。

Masaoka-Koga分期系統見表1。該分期的重點是對原發腫瘤局部侵犯的描述，而對淋巴結轉移並沒有放到重要位置，這可能是源於胸腺瘤淋巴結轉移相對少見的緣故。但胸腺癌並非如此。

（1）Masaoka分期與Koga改良分期有以下幾點區別：

Koga分期將II期定義為侵透包膜，而Masaoka分期對包膜侵犯描述的比較模糊。

鏡下侵犯周圍脂肪組織在Koga分期中屬於IIa期，而在Masaoka分期中屬於IIb期。

Koga分期明確提出了「與縱隔胸膜或心包粘連但未侵透」。

（2）Masaoka-Koga分期中的模糊定義：

侵透包膜的確切含義是什麼？

缺乏完整包膜的腫瘤應該如何定義？

肉眼侵犯但是鏡下未侵犯（無論是胸腺周圍脂肪還是鄰近器官）的腫瘤應該如何分期？

肉眼縱隔胸膜或心包粘連與侵犯有何區別？

何謂與縱隔胸膜或心包粘連？

如何區分侵犯和侵透縱隔胸膜？

累及心包的程度在IIb期和III期中描述的不夠清楚。

怎樣才能夠知道孤立的腫瘤病灶何時已經發生了血行轉移？

該分期系統是否同樣適用於胸腺癌？

Masaoka和Masaoka-Koga分期的主要爭議是I期和II期間的生存差異小，而Ⅲ期涵蓋的範圍又太廣，包括了從肉眼及鏡下穿透胸膜的粘連到侵犯主動脈、肺動脈以及心臟的所有情況。本文的目的並不是定義一個新的、更好的分期系統，這需要前瞻性的研究以及細緻的分析。目的是堅持既有的分期系統，但對細節進行定義，採用統一的方式記錄前瞻性的數據，以便於更好評估這些數據。儘管目前採用的方法符合現行的分期標準，但對模糊概念進行明確定義對我們是很有幫助的。

I期 胸腺瘤定義為未侵透包膜。侵及但未侵透包膜分為I期，局限性胸腺瘤（表2，圖1）。腫瘤必須侵透包膜才能定義為侵襲性胸腺瘤（此時不再為I期）。診斷的具體操作過程在另一篇文章中討論。I期胸腺瘤不能歸為良性，就像原位癌不能被認為是良性一樣。同時所有大宗病例長期隨訪都證實各種組織學類型的I期胸腺瘤都可能出現複發和轉移。由於所有胸腺瘤都表現出這些惡性特徵，因此所有胸腺瘤都被認為是惡性的（儘管大多數都是低級別的並可以獲得成功的治療）。在一些患者中，腫瘤包膜部分缺失，此時不能定為侵犯，應在報告中詳細記錄，例如，胸腺瘤伴部分包膜缺失，註明因包膜缺失包膜浸潤不能被評估的區域，除非有腫瘤侵犯縱隔脂肪的明確證據，否則該腫瘤仍應被歸為I期。必須認識到包膜並不是腫瘤固有的解剖學標誌，而是腫瘤引起的反應性纖維粘連，因此，區域性包膜缺失是可以存在的。

圖 1胸腺瘤侵犯或部分侵犯纖維包膜歸為非侵襲性，包膜缺失不能歸為侵襲性。

Fig 1Penetrations within the fibrous capsule of a thymoma are classified as noninvasive, although they do (partially) invade the capsule. Absence of a capsule by itself does not constitute invasion.註：本圖得到版權所有者? 2011 by the International Association for the Study of Lung Cancer複製許可。

II期 侵透包膜的胸腺瘤應分為II期。如果對包膜周圍組織的鏡下侵犯是局限的（例如，3 mm），那麼腫瘤應該是IIa期，微小浸潤（圖2）。如果證實腫瘤的浸潤超出了包膜，不管侵及胸腺周圍脂肪還是侵及胸腺瘤周圍的正常胸腺，都應歸為II期。與之相反，如果腫瘤在包膜缺失的區域與鄰近組織有簡單的接觸，那麼腫瘤就不應該被定義為侵襲性，而應該被歸為I期。

圖 2如圖所示為侵透包膜的IIa期胸腺瘤

Fig 2Schematic diagram of transcapsular invasion included in stage IIa註：本圖得到版權所有者? 2011 by the International Association for the Study of Lung Cancer複製許可。

只有鏡下證實對鄰近結構有浸潤才能被診斷為侵襲性胸腺瘤，如果只是肉眼懷疑浸潤而沒有得到鏡下證實，那麼最初的懷疑在最終分期時不予考慮。在收集前瞻性數據時必須注意到這一點，以便更好的完成對該分期的細化。最初的Masaoka分期系統對可疑侵犯不需要進行鏡下確認。但是，ITMIG共識與其它惡性腫瘤的分期方法一致，其重點在於鏡下診斷而非肉眼表現。此外，該共識對Masaoka-Koga分期系統作出了更加合理的修改，將IIa期命名為鏡下證實的微小浸潤，IIb期為鏡下證實的肉眼侵犯。

Masaoka-Koga分期中IIb期腫瘤是指鏡下證實的肉眼侵犯到周圍正常胸腺或縱隔脂肪組織（圖3A，圖3B）。建議還應該將侵及而沒有侵透縱隔胸膜或心包的腫瘤包括在內，但這可能難以區分。不論何時，如果腫瘤延伸到臨近縱隔胸膜或心包而沒有浸潤，那麼應該註明腫瘤與縱隔胸膜或心包的距離。評估的具體操作流程在另一篇文章中進行討論。

圖 3A、B所示為Ⅱb期胸腺瘤。A圖可見局部區域侵犯；B圖可見廣泛累及周圍縱隔脂肪組織，但未累及胸膜或心包。

Fig 3A and B, Types of invasion included in stage IIb. This may range from ( A) a single area of localized invasion to (B) more extensive involvement of the mediastinal fat without pleural or pericardial involvement.註：本圖得到版權所有者? 2011 by the International Association for the Study of Lung Cancer複製許可。

根據有無縱隔胸膜或心包侵犯來鑒別IIb期和III期，因為這與現有的Masaoka-Koga分期是一致的（III期：肉眼侵犯…心包）。此外，定義部分侵犯或侵透縱隔胸膜或心包是很困難的。最後，過去鑒別縱隔胸膜的標準是不一致的，任何試圖對這一結構的一致性給予重視的嘗試都代表著某種進步。解決該問題需要前瞻性研究，使得分期客觀並有數據支持。

如果肉眼觀察懷疑腫瘤侵犯縱隔胸膜或心包，但未得到鏡下證實，腫瘤應該被註明為粘連，但是要根據鏡下表現決定是分為I期、IIa期還是IIb期。在病理報告中應該被描述為「腫瘤粘連至但未侵犯」縱隔胸膜或心包。由於對粘連的精確定義難以表達清楚，建議粘連應該是腫瘤在肉眼觀察時與縱隔胸膜或心包緊密接觸並且需要切除。區分不伴有侵犯的單純粘連和鏡下侵犯縱隔胸膜或心包，並不是Masaoka或Koga分期系統的初衷。但為了與其他惡性腫瘤分期相一致，需要做出這種解釋，這代表了ITMIG會員的共識。關於這一問題，也需要前瞻性的評估。

III期 Masaoka-Koga分期中的IIb期和III期對心包的描述比較模糊。我們建議所有侵及（不管是部分侵犯還是侵透）縱隔胸膜或心包的腫瘤都應該被分為III期，前瞻性的數據在收集的時候都應該注意這些細微差別。如果僅僅是侵犯到心包的纖維層或侵透漿膜層或心包漿膜層的表面，那麼在病理報告中必須予以註明。縱隔胸膜是一種含實質較少的結構，建議鄰近腫瘤的彈力層不連續定為縱隔胸膜受侵犯的證據（圖4A，圖4B）。

圖 4A、B所示為Ⅲ期胸腺瘤。A圖可見腫瘤侵犯縱隔胸膜，或部分侵犯心包或血管；B圖可見腫瘤侵透心包、臟層胸膜或膈神經。

Fig 4A and B, Types of invasion included in stage III. A, Schematic diagram of involvement of the mediastinal pleura or partial involvement of the pericardium, or vessels.B, Penetration through the pericardium, the visceral pleura, or into the phrenic nerve.註：本圖得到版權所有者? 2011 by the International Association for the Study of Lung Cancer複製許可。

腫瘤穿透胸膜腔侵犯到臟層胸膜也應該歸為III期。如果臟層胸膜被破壞，應該在病理報告中註明，必要時可應用彈力蛋白染色。腫瘤侵犯到肺實質或侵犯無名靜脈或其它血管結構，不管是部分侵犯還是侵透，只要鏡下證實就應歸為III期。儘管腫瘤侵犯膈神經或迷走神經在Masaoka-Koga分期中沒有詳細說明，建議將其歸為III期。受侵犯的器官以及侵犯的程度（侵及或侵透）應該被記載以便進一步研究。

III期應遵循的原則是鏡下證實，而不能僅依靠肉眼診斷。因此，僅僅是與肺、膈神經或心包等結構粘連而缺乏鏡下證實的侵犯不能分為III期。只有侵犯到心包內結構時，才能肉眼診斷III期。主動脈、上腔靜脈或肺動脈外表面的孤立種植結節，應歸為IVa期。

IVa期 孤立於原發腫瘤的胸膜或心包腫瘤結節應歸為IVa期。這些孤立的腫瘤結節可以位於臟層或壁層胸膜或心包或心外膜表面（圖5A）。胸腺惡性腫瘤直接侵犯到心包或胸膜表面，而非孤立的結節應歸為Ⅲ期。

圖 5A、B所示為IV期胸腺瘤。A圖可見胸膜或心包表面的孤立性結節，歸為Ⅳa期；B圖可見淋巴結轉移、胸腔外轉移或肺內結節。

Fig 5A and B, Separate foci of tumor included in stage IV. A, Separate nodule on the pleural or pericardial surfaces classified as IVa. B, Involvement of nodal sites, extrathoracic sites, or parenchymal lung nodules.註：本圖得到版權所有者? 2011 by the International Association for the Study of Lung Cancer複製許可。

IVb期 腫瘤累及胸腺周圍淋巴結為IVb期。這包括前縱隔、氣管旁和隆突下淋巴結以及沿胸腺上極走行的淋巴結。縱隔其它部位的淋巴結或胸腔內的淋巴結轉移也應歸為IVb期。胸腔外淋巴結（鄰近胸腺的頸部淋巴結除外）應該考慮為遠處轉移（但是並不會改變分期），這與其它腫瘤的定義相一致（例如肺癌）。

結節位於肺組織內，且結節和胸膜表面之間有正常肺組織被定義是遠處轉移。累及胸腔外組織（鄰近胸腺的頸部區域除外）也應歸為遠處轉移（圖5B）。

推薦應用的術語是肺轉移和胸腔外轉移而不是血行轉移。前者描述的是實際的解剖學位置而後者指的是純理論上的擴散機制。沒有數據來證實所推測的機制，越來越多來源於其它腫瘤的人體數據表明轉移擴散機制是複雜的，它涉及到粘附、遷移、種植、血管生成等，不單純是血液中出現腫瘤細胞。

ITMIG雖然對Masaoka-Koga分期作了詳細的解釋，但需要前瞻性研究來證實。這就需要一個足夠詳細資料庫來研究這些細節問題。需要統一的標準收集數據，從起點上達成一致。這裡所推薦的定義就代表了這樣一種統一，這些定義可能存在武斷性且很大程度上尚未得到證實，但是將來一旦獲得充分的數據則會發生實質的改變。推薦的定義主要集中在病理學分期上，因為這也是Masaoka-Koga分期的焦點所在。我們認識到制定更好的術前臨床分期的必要性，但是本文只討論對一種既存分期系統作出一致性解釋的必要性。臨床分期的意義需單獨討論。

ITMIG所採用的定義與之前的Masaoka-Koga分期有一些小的差別。之前發表的文章沒有明確定義縱隔胸膜或心包侵犯的範圍，對界線的劃分存在爭議。事實上，在ITMIG討論之初也是存在這些爭議的，但最後所有成員統一提出了該爭議的明確定義。也許，與之前的Masaoka和Koga分期最明顯的區別在於本文提出的分期規定肉眼懷疑的侵犯必須得到鏡下證實。實際上其它腫瘤分期都是採用的這種標準，因此不推薦胸腺瘤在該問題上採用其它分期標準。

ITMIG推薦將Masaoka-Koga分期應用於胸腺瘤和胸腺癌（包括胸腺類癌瘤和其他胸腺腫瘤的少見類型）。當病例數據缺乏時，最好的方法是保持數據的一致性和簡單化。因為胸腺癌的淋巴結轉移較胸腺瘤更為常見，這種分期方法也許是值得懷疑的，但提出兩種不同分期方法應該基於強有力的研究數據。