【綜述】伴疼痛性軀體癥狀抑鬱症的神經影像學研究進展

文章來源：中華精神科雜誌, 2018,51(1) : 61-64

作者：侯前梅 唐雷 雍那 丁祥洪 王曉明

抑鬱症系臨床常見的一種精神疾病，其已成為嚴重的公共健康問題，中國人群發病率高達6%^[1]，WHO預測至2030年抑鬱症將成為全球疾病負擔位居第一的疾病。抑鬱症除常見的心境低落、興趣減少等核心情感癥狀外，多伴有非特異性軀體癥狀，其中約2/3的抑鬱症患者伴有疼痛性軀體癥狀^[2]。疼痛致抑鬱症患者的早期診斷和治療難度增加，生活質量降低，阻礙其社會功能的完全恢復。目前，有關伴疼痛性軀體癥狀抑鬱症（painful physical symptoms in depression，PPSD）的病理機制尚未完全明確，已提出的病因學假說有遺傳學、分子遺傳學、神經心理學及腦影像學等^[3]，而神經影像學機制研究得到了學者們的廣泛關注。我們就PPSD的神經影像學研究及其進展進行綜述。

一、PPSD的流行病學

抑鬱症除核心情感癥狀外，通常還伴有疼痛、頭暈、胸悶及食慾或體重變化等非特異性軀體癥狀。多項研究證實，抑鬱症患者疼痛發生率達65%^[4]，且有明顯的文化、性別及年齡差異。美國抑鬱症序貫治療(sequenced treatmentalternatives to relieve depression，STAR*D)研究報道伴不同程度軀體疼痛（非器質性疼痛）的比例近76.7%(3 745例)，其中16.3%因疼痛致軀體健康和社會功能顯著受損^[5]。

二、PPSD的臨床特徵

女性、文化程度低、生活質量差、失業及合併其他軀體癥狀抑鬱症患者更易罹患疼痛。此外，體重指數、抑鬱發作嚴重程度與疼痛強度呈正相關。抑鬱症合併疼痛的致殘風險高於無痛抑鬱症患者^[6]。抑鬱症疼痛的常見部位為背部、頸部、四肢關節及頭部，通常為多部位同時存在（平均3.7個部位），且以下腰部疼痛最常見，約為健康人群的3~4倍^[7,8]。抑鬱症疼痛通常為慢性，近半數無法用軀體疾病解釋，不隨抑鬱癥狀的緩解而完全緩解，程度越重抗抑鬱治療應答越低。此外，疼痛可掩蓋抑鬱症患者的情緒癥狀，延誤診斷及治療，增加醫療花費，甚至加重功能損害，增加自殺風險^[2]。

三、PPSD的病理生理

經典中樞神經系統功能失調學說認為，5-HT、NE能通路功能障礙是抑鬱症發生的核心機制；抑鬱症與疼痛在中樞水平有共同的上下行通路。上行通路：疼痛信號由感覺神經纖維經脊髓-丘腦束投射至丘腦和頂葉皮質，通過丘腦投射至杏仁核、島葉、海馬、腹側紋狀體及前額葉皮質(prefrontal cortex，PFC)等部位。下行通路與此通路平行向下傳導。經典痛覺學說認為，痛覺信息通過脊髓丘腦束和脊髓丘腦網狀結構2個神經迴路，由丘腦投射到額葉皮質和軀體感覺皮質，參與疼痛的感知、傳遞及調製^[3]。其中，中腦導水管周圍灰質(pefiaqueductal gray)是痛覺調節通路中的關鍵結構，其與杏仁核、下丘腦、額葉、腦橋及延髓中相關神經結構相連，參與疼痛興奮與抑制的雙向調節^[9]。通常情況下此調節是適度的，但抑鬱症患者此上下傳導通路功能失常，雙向調節能力顯著降低，導致微弱刺激信號被放大，軀體不適癥狀（包括疼痛）易被感知並引發關注。這可能是PPSD的病理生理基礎^[3,10]。

四、PPSD的腦影像學研究

目前，PPSD神經影像學研究主要集中在腦結構和腦功能影像學方面。結構影像學研究包括基於體素的形態學分析(voxel-based morphometry, VBM)及彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等；功能影像學研究包括fMRI、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)、單光子發射計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography, SPECT）及PET等。其中以fMRI應用最為廣泛^[11]。fMRI基於血氧水平依賴(blood oxygen level dependent, BOLD)對比增強原理，反映腦區神經元活動所引起的局部血流及代謝變化，不僅可用於研究靜息態腦功能活動模式，也可與特定任務相結合獲取任務態腦功能成像數據^[12]。

PPSD的病理機制涉及諸多腦區。隨著腦影像學技術的發展和研究的深入，PPSD的神經機制已不僅僅局限於單個腦區或系統的功能缺陷。抑鬱症與疼痛的高共患現象，提示兩者可能具有共同的神經生物學基礎。諸多研究表明，抑鬱症患者存在疼痛相關腦區結構與功能的異常。抑鬱症發病機制與疼痛處理相關神經通路機制是目前研究的熱點^[8]。

（一）PPSD相關腦區

1．PFC：

PFC可分為背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、腹內側前額葉皮質(ventromedial PFC，vmPFC)和眶額皮質，DLPFC與運動皮質等相關聯，vmPFC主要投射至情緒相關結構及調節獎賞和動機行為的腦區，眶額皮質則主要與中腦邊緣系統密切相關。執行記憶、計劃和決策是PFC最重要的功能，PPSD患者上述功能存在缺陷。抑鬱症患者相關結構影像學研究顯示PFC容量較健康人減少^[13]；fMRI研究顯示vmPFC活性增強、DLPFC活性減弱，vmPFC/DLPFC活性失衡，雙側PFC活性失衡；PET研究顯示PFC左腹外側至中部的血流量增加，而PFC腹側區到胼胝體的活性減弱。

PFC在疼痛產生中發揮著重要作用。fMRI研究證實，不同個體在疼痛感知、控制及空間定位方面存在差異，PFC與此相關^[14]。抑鬱症患者疼痛反應增強與PFC神經元活化相關^[15]，主要表現為疼痛可改變PFC區神經元活性，如疼痛減輕時右側PFC區神經元活性增高。SPECT顯示抑鬱症患者感受壓痛時PFC區神經元活性升高，抗抑鬱治療後則降低。因而，PFC區神經元活性變化或可解釋PPSD患者痛覺過敏現象。

2．島葉：

島葉是參與疼痛應答和喜好記憶的重要腦結構。島葉皮質可通過感官經驗處理信息併產生情緒相關內容，因此，其病理生理學改變可導致抑鬱。關於抑鬱症神經影像學的Meta分析表明，島葉皮質功能發生重組。fMRI研究證實，島葉皮質在疼痛處理及感知整合中發揮重要作用。給予健康人疼痛刺激後，其背側島葉被重複激活，並且沿其邊界分布多個獨立的疼痛相關區域，其中中腦背側和島葉後側與疼痛關聯最為密切。PPSD患者情緒相關激活峰值轉移至背側前島葉區（健康人生理疼痛所激活的區域）^[16]，提示島葉在疼痛及抑鬱發病機制中均發揮關鍵作用，這或許可解釋為何該類患者在非疼痛刺激時也會感到疼痛。

3．前扣帶回：

前扣帶回作為邊緣系統的重要組成部分，不僅與錯誤的情緒評價相關，還與影響內臟反應和情緒調節的腦區相關聯，其有心境重調等功能。PPSD患者上述功能受損。MRI研究顯示，未治療抑鬱症患者較健康人腹側前扣帶回和杏仁核體積減小；健康人前扣帶回在熱痛及機械痛刺激時被激活。PET研究顯示，慢性疼痛患者前扣帶回血流量減少。其他神經影像學研究也顯示，抑鬱症患者經受疼痛及目睹他人經受疼痛時前扣帶回均可見激活，但二者不需相同神經元參與。通常，前扣帶回激活與疼痛的情緒因素有關，而神經元活動程度則與抑鬱嚴重程度相關。

4．海馬：

海馬在情緒調控及情景記憶的形成和激活中起著重要作用。研究證實，複發性抑鬱症患者海馬體積減小，並且海馬體積減小程度與抑鬱發作頻率及疾病未治療時間均相關。儘管有fMRI研究顯示抑鬱症患者海馬功能調節並無異常，但1項應用虛擬現實的空間記憶導航任務法評估海馬功能的研究顯示，抑鬱症患者組記憶能力較對照組差。海馬功能改變可能影響PFC、杏仁核及腦幹等神經迴路以及接受海馬投射的結構。此外，海馬具有調節下丘腦-垂體-腎上腺軸及應激反應的功能，50%以上的抑鬱症患者存在該過程的調節異常^[17]。

在健康受試者中，海馬活動被證實與疼痛刺激反應相關。Fasick等^[18]推測抑鬱和疼痛的共同作用可解釋為海馬神經的可塑性過程，通過綜合的神經生物學機制最終導致海馬可塑性改變，並引起海馬萎縮。這些研究提示，抑鬱可能改變了腦內痛覺的情緒調節網路，從而改變了PPSD患者疼痛的感受與行為反應。因此，我們認為抑鬱症合併疼痛可能與海馬的結構和功能的神經可塑性改變相關，這或許可能進一步解釋伴疼痛性軀體癥狀抑鬱症的發病機制和病理生理基礎。

5．杏仁核：

杏仁核主要參與情感事件相關記憶的形成和儲存，而PPSD患者該過程受阻。目前，對於抑鬱症患者杏仁核體積改變與否仍存在爭議。杏仁核通過與丘腦、下丘腦等結構相聯繫，在連接情緒和疼痛上發揮著關鍵作用^[19]。其中，脊髓-臂旁核-杏仁核環路將脊髓上傳的傷害信息從臂旁核傳遞到杏仁中央核及基底外側核等部位，從而介導疼痛的感覺運動、情緒及情感成分^[20]。

近年來，影像學研究表明杏仁核功能改變是抑鬱與疼痛共患的機制之一^[12]。PPSD患者杏仁核常表現為病理性激活增加，可能為PFC活性降低、杏仁核抑制作用受損所致。靜息態fMRI研究顯示杏仁核興奮性與PPSD患者病情嚴重程度正相關^[14]。PET相關研究亦顯示PPSD患者杏仁核血流量升高、活性增強。Neugebauer等^[21]提出的相關假設模型認為，杏仁核內存在痛覺促進與抑制兩條通路，受負性及正性情緒調節；負性情緒提高杏仁核的活性，正性情緒則致杏仁核失活。

6．腦幹：

最新研究表明，腹側被蓋區-伏隔核(ventral tegmental area-nucleus accumbens，VTA-NAc)參與PPSD的發生^[22]。VTA-NAc多巴胺獎賞環路在動機與獎賞中發揮作用。快感缺失是抑鬱症患者的核心癥狀之一，此通路功能紊亂可能為抑鬱症患者快感缺失的神經生物學基礎，同時VTA-NAc也是疼痛感知調節環路中的一部分。有研究表明，腹側被蓋區多巴胺能神經元參與疼痛的調節，健康人在預期可能發生傷害性刺激時腹側被蓋區神經元活性增高^[23]。此外，中縫核和藍斑功能障礙也可能與PPSD相關。

（二）PPSD相關腦網路

功能神經影像學研究顯示，人體在感知疼痛時存在多個大腦皮質區及皮質下結構的激活。參與這些腦網路的結構包括：初級和次級軀體感覺皮質、島葉皮質（負責疼痛的感覺、定位及持續時間）；前扣帶回和腦島（負責疼痛的情感-動機維度和認知維度）；杏仁核和腹側被蓋區等（參與疼痛感知的情緒和背景方面）；PFC則與疼痛感知的調節相關^[24,25]。

上述疼痛網路的大部分結構，也與抑鬱症發生相關。其中，額葉-邊緣區結構與功能障礙可能是PPSD的腦機制^[26,27]。包括杏仁核和腹側紋狀體區參與情緒和獎賞加工處理的調節；內側PFC和前扣帶回參與情感的加工和自主調節；腹外側、DLPFC與邊緣區相連，參與情緒的認知控制等。這些結構及其聯絡腦區的干擾或失衡，均與抑鬱症的情感、運動和認知相關^[28]。

fMRI研究表明，抑鬱症患者在疼痛處理過程中相關腦結構激活機制存在異常。抑鬱症神經影像學Meta分析表明，與情緒處理過程相關的PFC和杏仁核等腦區激活增加，與情緒調節和疼痛控制相關的DLPFC激活減少^[29]。相比無痛刺激，未服藥抑鬱症患者熱痛刺激時右側杏仁核激活增加，導水管周圍灰質、前扣帶回和PFC激活減少，提示抑鬱症患者在疼痛感知中疼痛和情緒調節通路功能障礙。此外，抑鬱症患者在期待疼痛刺激時右前島葉、前扣帶回背側、右側杏仁核激活增加，這表明其情感處理過程延長，最終導致疼痛調節效能減退^[30]。

B?r等^[31]研究發現，抑鬱症患者和健康人在右手臂熱痛刺激時有初級和次級軀體感覺皮質、輔助運動區、同側丘腦及前扣帶回等共同激活的腦區；但抑鬱症患者PFC和外側丘腦的活動顯著增強，提示抑鬱引起的痛閾升高與前額葉和外側丘腦的活動相關。雖然López-Solà等^[32]研究發現，抑鬱症患者經度洛西汀治療後較治療前熱痛刺激時異常激活區域（前扣帶回前膝部、右側PFC及腦橋等）激活明顯減少，但藥物能否逆轉這類異常值得關注。

PET相關研究表明，抑鬱症患者PFC腦葡萄糖代謝降低^[33,34]。Graff-Guerrero等^[15]應用SPECT研究發現，抗抑鬱治療前疼痛刺激時的激活腦區包括PFC、杏仁核、前扣帶皮質等（與疼痛的認知維度和情感-動機維度相關）；而治療後，僅與認知相關的內側PFC被激活。此外，慢性疼痛患者PET研究顯示，額葉-邊緣區阿片肽神經傳遞存在異常。

五、小結和展望

綜上，PPSD臨床較常見，額葉-邊緣區結構與功能障礙是目前較為公認的神經機制。隨著影像學技術的提高、腦電與影像技術相融合以及影像遺傳學的發展和研究的深入，未來將構建具有更高診斷和評估性能的PPSD生物標記物集(biomarker panel)^[35]，PPSD的病理機制或核心網路將進一步明確，這有可能成為新型抗抑鬱葯的靶點^[36]，為制定針對性的治療策略提供循證依據。