陸菊明：目前我國常用口服降血糖葯的臨床評價

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作者：解放軍總醫院內分泌科陸菊明

來源：中華糖尿病雜誌2015年1月第7卷第1期

降血糖葯的機制主要基於2型糖尿病（T2DM）的兩個主要病理生理改變，即胰島素分泌受損和胰島素抵抗，同時可能存在胰高糖素分泌異常。根據作用機制的不同，口服降糖葯主要分為以促進胰島素分泌為主的藥物[如磺脲類、格列奈類和二肽激肽酶-Ⅳ（DPP-4）抑製劑]以及不促進胰島素分泌的其他類降血糖葯[如雙胍類、噻唑烷二酮類葯（TZDs）、α糖苷酶抑製劑和鈉葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑製劑]。目前在我國使用最多的3種藥物為二甲雙胍、磺脲類和α糖苷酶抑製劑。降血糖葯可以防治糖尿病的微血管併發症，但是，對防治大血管病變是否有益目前尚未明確。以下對我國常用的幾種口服降糖葯進行評價。

二甲雙胍二甲雙胍是最早上市的口服降糖葯之一，可以說它是上天賜予人類的珍貴禮物。隨著基礎和臨床研究的不斷深入，二甲雙胍在安全性、有效性以及效益-費用比合理性等多方面呈現出優勢。因此全球包括中國糖尿病指南都把二甲雙胍作為T2DM初治時唯一的首選用藥和藥物聯合中的基本用藥，已充分認可其在糖尿病治療中的地位。二甲雙胍的主要藥理作用是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。對臨床試驗的系統評價顯示，二甲雙胍可以使糖化血紅蛋白（HbA1c）下降1.0%～1.5%，並可減輕體重。二甲雙胍在體重正常、超重和肥胖的糖尿病患者中療效相同。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）第一次證明了二甲雙胍還可減少肥胖的T2DM患者心血管事件和死亡。其後續研究證明早期使用二甲雙胍能降低T2DM大血管病變的發生率，有遠期效應。在我國伴冠心病的T2DM患者中開展的臨床隨機對照試驗（RCT）結果顯示，二甲雙胍與主要心血管事件的顯著下降相關。二甲雙胍最常見的副作用是胃腸道反應，主要是腹瀉與噁心，通常是輕微、短暫的，具有自限性。在美國進行的劑量-效應研究證實顯示：二甲雙胍劑量達2000mg/d時，其降低HbA1c與空腹血糖的能力達到最大，而胃腸道副作用並沒有劑量依賴性。從小劑量開始並逐漸加量是減少其不良反應的有效方法。二甲雙胍與乳酸性酸中毒發生風險間的關係尚不確定。二甲雙胍禁用於腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl，女性>1.4mg/dl或預估腎小球濾過率eGFR<45ml/min）、肝功能不全、嚴重感染、缺氧或接受大手術的患者。在造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍。遺憾的是在以二甲雙胍為主要試驗藥物的臨床研究中入選病例較少，UKPDS只入選了342例肥胖的T2DM患者，沒有觀察到微血管併發症的明顯減少。然而從另一角度講，雖然UKPDS入選病例不多，卻觀察到了心血管事件和死亡明顯減少，也說明二甲雙胍有很強的心血管保護作用。其他試驗中常常把二甲雙胍作為對照葯，但在比較臨床終點事件的發生率時二甲雙胍幾乎總是具有優勢。糖尿病終點進展試驗（A Diabetes Outcome Progression Trial，ADOPT）比較了羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲在新診斷T2DM長期治療中的有效性和安全性，顯示羅格列酮的長期降糖作用較好，二甲雙胍僅次於羅格列酮，優於格列本脲。但羅格列酮有體重增加、水鈉瀦留和骨折增加的副作用，而二甲雙胍的長期安全性很好。二甲雙胍是第一個被證明能預防糖尿病發生的藥物。解放軍總醫院在糖耐量受損（IGT）人群中應用二甲雙胍能明顯減少糖尿病的發生率。糖尿病預防計劃（DPP）是迄今為止最大規模的糖尿病前期干預研究，與安慰劑組雙盲對照結果顯示，二甲雙胍治療能減少31%的新發糖尿病風險。目前正在進行的藥物有效性的比較研究，觀察二甲雙胍作為基礎治療藥物再加其他降糖藥物的有效性，以及由英國Rury Holman教授主導的在高HbA1c患者中開展的二甲雙胍對比研究，將對二甲雙胍的應用提供更多證據。磺脲類磺脲類藥物是最早上市的口服降糖葯。屬於經典的胰島素促泌劑，主要藥理作用是與胰島細胞的磺脲類受體結合，刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內的胰島素水平而降低血糖。目前在我國上市的磺脲類藥物主要為格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。臨床研究顯示，磺脲類藥物可使HbA1c降低1.0%～1.5%，是目前國內外學術組織制定的糖尿病診治指南中推薦的控制T2DM患者高血糖的主要用藥磺脲類藥物降糖作用起效快，在6個月左右能達到最大降糖效果。1998年UKPDS結果顯示，磺脲類藥物（格列本脲、氯磺本脲以及格列吡嗪）的使用與糖尿病微血管病變的風險下降相關。以格列齊特緩釋片作為強化治療組的主要用藥的達美康緩釋片與百普樂對照評估研究（ADVANCE）及後續的 ADVANCE-ON研究顯示強化治療組的微血管病變顯著降低，延緩糖尿病腎病的進展，糖尿病腎病進入終末期腎功能衰竭和血肌酐倍增的危險度明顯低於對照組。ADVANCE研究中入選的中國T2DM患者佔1/3，達3000多例，應該說是中國參與國際大型臨床試驗人數最多的研究。磺脲類藥物使用不當可導致低血糖，特別是在老年和肝、腎功能不全患者，其中格列本脲具有長效和與受體結合牢固的作用，導致低血糖發生率較高，且更嚴重，其他磺脲類藥物較少引起低血糖。磺脲類藥物還可導致體重增加。有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮。患者依從性差時，建議每天只需服用1次的磺脲類藥物。由於新型降糖藥物的問世，如 DPP-4抑製劑，磺脲類藥物的治療地位受到挑戰。格列奈類藥物格列奈類藥物為非磺脲類胰島素促泌劑，能快速促進胰島素分泌而降低餐後血糖，可將 HbA1c降低0.5%～1.5%。主要品種有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈鈣。此類葯需在餐前即刻服用，可單獨使用或與其他非磺脲類降糖葯聯合應用。其常見副作用是低血糖和體重增加，但低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕。可以在腎功能不全的患者中使用。在那格列奈和纈沙坦治療IGT人群的預後研究（NAVIGATOR）中，結果顯示那格列奈沒有預防糖尿病的作用，不減少也不增加心血管事件，長期應用那格列奈的心血管安全性良好。遺憾的是格列奈類藥物沒有在T2DM患者進行過大型臨床RCT研究，沒有觀察過格列奈類藥物長期治療能否預防糖尿病的微血管或大血管病變。TZDsTZDs亦稱胰島素增敏劑，主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。可增強胰島素在外周組織的敏感性，減輕胰島素抵抗，其療效持久。藥物進入靶細胞後與核受體結合，激活過氧化物酶增殖體激活物（PPAR）-γ核轉錄因子，可調控多種影響糖、脂代謝的基因轉錄，使胰島素作用放大。因為有胰島素增敏的獨特降糖機制，TZDs剛上市後大受青睞，在歐美國家使用尤其廣泛。 TZDs的主要品種有鹽酸吡格列酮和馬來酸羅格列酮。臨床試驗顯示，TZDs可使HbA1c下降1.0%～1.5%。TZDs單獨使用時不導致低血糖。體重增加和水腫是TZDs的常見副作用，這些副作用在與胰島素聯合使用時表現更加明顯。TZDs的使用與骨折和心力衰竭風險增加相關。1997年TZDs上市後做了許多大型臨床RCT研究，DREAM研究和ACT-NOW研究都證明羅格列酮或吡格列酮能顯著降低IGT人群發生糖尿病的風險。ADOPT研究顯示降低 HbA1c的長期療效方面，羅格列酮優於二甲雙胍和格列本脲。PROactive研究和Record研究顯示吡格列酮和羅格列酮不增加心血管事件，在PROactive研究亞組分析顯示吡格列酮可使心臟複合終點風險顯著降低。PERISCOPE研究和CHICAGO研究中觀察到吡格列酮能穩定冠狀動脈和頸動脈的斑塊。儘管TZDs類藥物的優點非常突出，但由於此類藥物的不良反應具有潛在性的作用，臨床上對該類藥物的使用有較多的顧慮，近年來使用量逐步減少。α糖苷酶抑製劑20世紀80年代上市α糖苷酶抑製劑，此類藥物通過延緩碳水化合物在小腸的吸收，從而降低餐後血糖，對以碳水化合物為主要食物成分的患者療效較好。已經成為我國三大口服降糖葯之一。主要製劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α糖苷酶抑製劑降低HbA1c約為0.5%並能使體重下降。在中國人T2DM人群開展的以活，性葯作為對照的臨床研究，結果顯示每天服用300 mg阿卡波糖的降糖療效與每天服用一次1500 mg二甲雙胍緩釋的療效相當。由於α糖苷酶抑製劑的作用獨特，可與雙胍類、磺脲類、TZDs或胰島素等合用。伏格列波糖和阿卡波糖口服後吸收入血的量極少，對全身沒有明顯不良影響。α糖苷酶抑製劑的主要不良反應為胃腸道反應如胃腸脹氣、腸鳴音增加、排氣增多，偶有腹瀉等。從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反應的有效方法，大部分患者能夠耐受而繼續使用。單獨服用本類藥物通常不會發生低血糖，並可減少餐前反應性低血糖的風險；在老年患者中使用無需調整服藥的劑量和次數，亦不增加低血糖發生，且耐受性良好。有關α糖苷酶抑製劑的降糖機制的研究目前認為還可能與改善腸道激素、腸道菌群有關聯。 α糖苷酶抑製劑主要降低餐後血糖，單獨服用不會發生低血糖。所以很早就使用α糖苷酶抑製劑對IGT人群進行了干預研究，在西方人群進行的STOP-NIDDM研究和在日本人群進行的Victory研究，結果顯示阿卡波糖和伏格列波糖都能顯著降低IGT人群發生糖尿病的風險，不良反應少。而且在STOP-NIDDM研究的亞組分析中顯示阿卡波糖能改善心血管病變的危險因素和降低心血管事件。目前正在進行的ACE研究，其目的就是觀察阿卡波糖能否減少發生過心血管病變的中國IGT人群的心血管病變再次發生。我們期待這一研究結果。DPP-4抑製劑2006年國外第一個上市的DPP-4抑製劑是西格列汀，同步上市了與二甲雙胍的復方製劑。至今我國上市了5種DPP-4抑製劑，他們是西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。DPP-4抑製劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內的失活，使內源性GLP-1的水平升高2~3倍。GLP-1增強胰島素分泌具有葡萄糖濃度依賴的方式，還能抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖的輸出。在國內進行的新葯臨床註冊試驗顯示，DPP-4抑製劑降低HbA1c的範圍為0.4%～0.9%不同的DPP-4抑製劑降糖療效相近。需要特別注意的是，DPP-4抑製劑降低HbA1c程度與基線HbA1c水平有一定的關係，即基線HbA1c水平高的降得多。DPP-4抑製劑對體重的作用為中性或增加。沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病變、胰腺炎及胰腺癌發生的風險。在有腎功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時，應注意按照藥物說明書來減少藥物劑量。在有肝或腎功能不全的患者中使用時利格列汀不需要調整劑量。由於降糖葯的使用是長期的，同時注意到有些降糖葯可能有心血管的安全性問題。因此美國FDA於2009年要求申報方提交降糖葯新葯的重要心血管事件發生率以評估預計風險比，利用Ⅱ/Ⅲ期試驗數據進行Meta分析，如果重要心血管事件發生率的RR的95% CI上限>1.8，不能批准上市；在1.3~1.8之間的需要進行上市後試驗，證明<1.3；如果<1.3，可能沒有必要進行上市後心血管試驗。出台這一政策後，DPP-4抑製劑是首選接受這一要求做試驗的，西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀都做了大規模的臨床試驗，目前已經完成 2項。 SAVOR-TIMI 53研究入選了16500例心血管疾病高風險，即確定的心血管疾病或有多重危險因素的T2DM患者，試驗組加用沙格列汀，結果顯示與對照組比較，二組的心血管終點發生率無差異，達到了非劣效的假設，唯一的次要終點心衰住院的發生率高於對照組。 EXAMINE研究入選了5400例隨機分組前15~90 d診斷急性冠狀動脈綜合征的T2DM患者，試驗組加用阿格列汀，結果顯示與對照組比較，二組的心血管終點發生率無差異，達到了非劣效的假設。西格列汀（TECOS）和利格列汀（CAROLINA、CARMELINA）的研究正在進行中，我們期待更多的研究結果。GLP-1受體激動劑的心血管安全性試驗也正在進行中。結語時至今日，T2DM的病因、發病機制、病理生理學改變、病程演變、預防和治療有了很大進展，但仍然存在許多疑問。高血糖的藥物治療發展很快，我們已經有了多種藥物，從不同的作用機制去控制高血糖，如果能夠合理應用藥物，可以有效改善高血糖，大多數糖尿病患者的血糖能夠達標。目前國際上新型口服降糖葯研究方興未艾，一些新葯正在陸續上市，如國外已經上市應用的SGLT-2抑製劑，顯示有良好的降糖作用，效果持久，還能降低體重，降低血壓，我國也已經完成臨床試驗，等待批准上市。但就依靠現有治療手段，能否逆轉或治癒糖尿病尚待研究。

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