重症急性胰腺炎治療的爭議與共識

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）病因複雜，發展迅速，是一種特殊類型的急腹症，其治療的爭議從來沒有停止過。隨著對SAP發病機制研究的深入，其總體治療方案不斷完善，目前形成「以微創為先導，多學科手段交織」的SAP綜合治療模式，使SAP的療效有很大提高，但對於SAP的規範化治療仍有較大爭議。本文結合國內外文獻和筆者單位的臨床實踐對SAP治療的爭議與共識做一簡要闡述。

1 SAP的學科歸屬

SAP從20世紀60年代後期轉為外科治療以來，其治療方案一直有較大爭議。外科治療雖使較多患者得以救治，但其病死率仍居高不下。研究者經過不懈探索，於20世紀90年代末在「個體化治療」的基礎上形成「綜合治療體系」，使80%-90%的患者可通過非手術治療痊癒，僅有一部分患者需手術治療。目前，SAP多首選非手術治療，且非手術治療的效果越來越好，治癒率可達90%以上，故引發了關於SAP收治歸屬問題的討論。內科醫師擅長嚴重器官併發症和持久代謝障礙的治療；外科醫師擔負著判斷SAP患者病情變化、及時中轉手術、控制病情發展等重要責任；ICU醫師擔負著SAP患者早期復甦、器官支持與保護等重要工作。SAP究竟應歸屬急診內科、ICU、消化內科、中西醫結合科、普通外科、胰腺外科中的哪一科並沒有達成共識。事實上，導致SAP病情加重或死亡的直接原因並不是胰腺疾病本身，而是由其引起的全身炎症反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和MODS等系統性病變。傳統醫學模式都是以某單一器官為中心來設置學科，故其已不再適用於SAP的診斷和治療。隨著20世紀90年代「個體化綜合治療體系」的完善和發展，目前SAP的綜合治療更依賴於多學科綜合治療團隊（multidisciplinary team，MDT）。相對MDT來講，SAP的歸屬問題不是實質性的內容，SAP治療的成功也不是某一學科的「獨家產品」，SAP收治歸屬的決定性因素也不是學科專業而是疾病的自身需要。圍繞疾病自身需要建立MDT，發揮團隊優勢，取長補短。故SAP學科歸屬問題的爭議已不復存在。

2 SAP早期是否預防性應用抗生素

SAP後期死亡的主要原因是胰腺和胰腺周圍壞死組織感染引起的MODS；SAP繼發感染的發生率為40%-70%；SAP繼發胰腺感染及感染性併發症的病死率高達50%。由此可見，感染是直接影響SAP治癒率的主要因素之一。但SAP早期預防性應用抗生素的療效一直存在爭議。20世紀70年代的隨機對照試驗結果顯示，預防性應用抗生素並未明顯降低SAP感染性併發症的發生率和病死率。但需要指出的是，當時研究應用的氨苄西林不能有效滲透入胰腺組織，致使該結論受到廣泛質疑。20世紀90年代後期，Golub等對8項預防性應用抗生素治療急性胰腺炎的隨機對照試驗進行了薈萃分析，其結果為預防性使用抗生素在降低病死率方面有積極作用，但這種治療獲益僅限於胰腺組織中達到有效抗菌濃度的重症患者，提示早期預防性應用抗生素能有效預防胰腺感染壞死。隨後的兩個薈萃分析均包括了6個高質量的隨機對照試驗並得出結論：研究方法的質量和預防性應用抗生素與SAP的病死率呈負相關，預防性應用抗生素與病死率、胰腺感染和手術干預沒有相關性，這兩個薈萃分析均不支持預防性應用抗生素治療SAP。由於不同時期學者對疾病認識的差異以及研究方法、抗生素療效的不同，各臨床對照試驗得出的結論並不一致。高質量、令人信服的隨機對照試驗更彰顯其重要性。最近兩個高質量的雙盲隨機對照試驗結果表明，預防性應用抗生素並不能減少胰腺感染的發生、需手術治療的比例及住院時間。目前，對SAP早期預防性應用抗生素的指征已有一定共識：（1）入院72 h內有MODS和休克表現、發展為SIRS；（2）有膿毒血症的臨床表現或胰腺壞死＞ 50%；（3）合併肺炎、菌血症和泌尿系統感染；（4）膽源性胰腺炎合併急性膽囊炎或急性膽管炎。

3 膽源性胰腺炎早期是否行ERCP治療

早期診斷並及時去除病因對膽源性胰腺炎治療至關重要。膽源性胰腺炎多伴有膽道梗阻及繼發膽道感染，早期行ERCP治療能發現膽道梗阻的原因，對於SAP的病因診斷和後續治療都有很大益處。但早期行ERCP聯合EST或ENBD治療SAP仍存在爭議。基於共同通道學說，大量臨床試驗研究了早期行ERCP治療對SAP治癒率的影響，這也是薈萃分析和指南的基礎。1999年，關於ERCP治療急性膽源性胰腺炎的第1個薈萃分析推薦所有膽源性胰腺炎均應早期行ERCP治療；2004年，第2個薈萃分析對有無膽管炎的患者進行了明確區分，結果表明早期行ERCP治療能減少預測重症膽源性胰腺炎的併發症；2008年，第3個薈萃分析結果表明，在伴發或不伴發膽管炎的輕或重症膽源性胰腺炎中，早期行ERCP治療並不能降低併發症發生率和病死率。還有臨床研究結果表明重症膽源性胰腺炎行ERCP和EST治療是必要和有效的。基於這些薈萃分析和臨床研究，不同國家或組織也制訂了相應的指南：美國胃腸學會建議早期行ERCP治療只適用於重症膽源性胰腺炎和膽管炎患者；日本指南建議可疑膽道梗阻和膽管炎的重症膽源性胰腺炎患者行ERCP治療；荷蘭指南建議重症膽源性胰腺炎伴有膽管炎或膽道梗阻患者應24 h內行ERCP治療，對於無膽管炎或膽道梗阻的重症膽源性胰腺炎患者應72 h內行ERCP治療。由此可見，大量研究結果和指南對於早期行ERCP治療膽源性胰腺炎結論並不一致。目前，對於早期行ERCP治療膽源性胰腺炎雖未達成共識，但國內學者更多傾向於對伴有膽管炎或膽道梗阻的患者早期行ERCP治療。

4 SAP繼發腹腔感染的干預時機

感染壞死是影響SAP患者預後的重要因素，對感染壞死的干預與治療是提高SAP患者生存率的重要手段。對SAP繼發腹腔感染的干預時機有兩種不同觀點：一種認為應早期手術；另一種認為應避免早期手術，盡量延遲手術至發病4周後。前者認為SAP在發病後72 h常伴有的腹內高壓導致難以糾正的休克甚至發生MODS，雖未發生感染也應儘早進行手術，以減緩或終止SAP的病情發展。而後者認為早期手術胰腺壞死感染組織尚未充分液化、局限，導致手術清除不甚徹底，且會加重患者的應激反應造成「二次打擊」，不但不能減緩SAP的發展，反而會加重病情。近年來，Buchler等報道在SAP發病28 d後手術死亡率明顯下降。由此可見，延遲手術能極大地降低SAP的病死率。然而，由於SAP繼發腹腔感染病情兇險、複雜多變，「治療窗」可能很短暫，手術時機的延遲應該在嚴密的臨床觀察下進行，以免錯過最佳外科干預時機。目前，國內外學者對SAP手術時機已有一定共識：（1）發生感染壞死的SAP患者，若生命體征穩定，應首選非手術治療；（2）感染不是手術的絕對指征，在嚴密的觀察下盡量延遲手術時間（4周），但也應避免錯過最佳時機。

5 膽源性胰腺炎膽囊切除的時機

膽源性胰腺炎占我國胰腺炎發病總數的50%-70%，其中膽囊結石是其首要病因。膽囊結石病因的存在是胰腺炎複發的重要因素。膽囊切除在預防膽源性胰腺炎複發中有重要意義。膽囊切除的最佳時機應取決於疾病的臨床表現。但由於胰腺炎病情的特殊性，不適當的手術創傷可能會加重病情，膽囊切除手術的時機也存在爭議。多個指南對膽源性胰腺炎膽囊切除的時機也不一致。有學者認為入院時或2周內行膽囊切除，也有學者認為出院3～4周後再次入院行膽囊切除。Nguyen等的研究結果顯示：住院期間未行膽囊切除的膽源性胰腺炎複發率達到25%-63%。主張早期行膽囊切除的學者認為複發的膽源性胰腺炎病情可能更重甚至是致命的。因此，應儘早於住院期間行膽囊切除，以避免或減少胰腺炎複發。主張延遲行膽囊切除的學者也接受膽源性胰腺炎治療後會複發的風險。他們認為早期膽囊難於分離，可能會加重病情甚至出現更多併發症，如膽道損傷，應讓患者從胰腺炎的應激中完全恢復後再行膽囊切除。針對多個指南未能就膽囊切除的時機達成一致，Bakker等重新評估了膽源性胰腺炎行膽囊切除的最佳時機。這項多中心的研究結果表明，膽源性胰腺炎患者出院平均6周行膽囊切除，其因胰腺炎複發再次住院率達13.7%，而住院期間行膽囊切除的患者複發率則較低。該研究結果更傾向於同次住院期間早期行膽囊切除。目前，國內尚缺乏有關膽囊切除時機的研究，但國內學者更多主張於住院期間SAP病情穩定且趨於康復時行膽囊切除。

6 SAP液體復甦原則

SAP早期細胞因子和炎症介質的釋放，使有效循環血量銳減，血流動力學不穩定，最終導致胰腺微循環障礙甚至MODS。液體復甦在SAP早期治療中的作用不可忽視。現階段對於SAP急性反應期液體治療的主要爭論是開放性還是限制性液體復甦。充分的液體治療是維持器官功能、糾正內環境紊亂、防治MODS的關鍵；而不充分的液體治療可導致休克、微循環低灌注、急性腎功能衰竭等。但過度的液體治療則加重液體瀦留、心肺超負荷導致ARDS、急性心功能衰竭等。因此，其實質性的爭論是對於液體復甦終點的判斷。Rivers等的研究結果發現：早期目標導向治療對於嚴重膿毒症和膿毒性休克患者具有重要意義，提出了早期目標導向治療（earlygoal-directed therapy，EGDT）的概念。目前國內外尚缺乏關於SAP早期開放性和限制性液體復甦的臨床研究。國內學者的共識是SAP急性反應期液體治療應遵循EGDT的基本原則，在保證血流動力學穩定的基礎上，減少液體瀦留、防治胰外器官功能障礙、促使液體負平衡儘早出現。EGDT應需達到的目標：心率80-110次/min、尿量≥0.5 ml/（kg·h）、平均動脈壓≥65 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）、中心靜脈壓8～12 mmHg、紅細胞比容≥30%、中心靜脈血氧飽和度≥70% 。

7 SAP的營養支持

SAP可導致快速營養消耗，約30%患者伴有營養不良，免疫功能受損致使膿毒症和MODS的風險增加而使病死率增加。我們在臨床實踐中也意識到了營養支持的重要性。營養支持已成為SAP支持治療中必不可少的一部分。直到20世紀90年代中期，國內外學者均認為經口或鼻的腸內營養對胰腺炎是有害的。在胰腺炎的急性反應期主張完全腸外營養滿足機體營養需求，減少胰腺外分泌從而使其得到休息，以利於緩解病情。但隨著研究的深入，臨床研究結果表明，在完全腸外營養階段，腸道內會迅速發生一系列改變：腸蠕動紊亂、細菌過度繁殖、動脈血流量減少、腸道黏膜屏障通透性增加和細菌異位，導致胰周和（或）胰腺感染壞死甚至全身感染。而腸內營養能維持腸黏膜的完整性，減少炎症介質的釋放和氧化應激及促進SIRS的消退。有研究結果表明，急性胰腺炎患者早期腸內營養能明顯改善預後。Bakker等的多中心臨床對照試驗結果表明：與早期（24 h內）經口或72 h後經鼻空腸管腸內營養比較，早期經鼻空腸管腸內營養能夠明顯降低病死率和感染髮生率。可見，早期經鼻空腸腸內營養能夠避免完全腸外營養的併發症，減少胰腺感染並降低病死率。目前，關於SAP營養支持國內學者尚未達成共識，但我們認為，實施符合「個體化」的階段性營養支持治療方案更佳。

8 小結

SAP病因複雜、併發症繁多，其治療涉及多學科、多領域。如果對疾病認識的角度不同，就會對治療方案產生爭論，故SAP的治療方案一直處於探索和爭論之中。每次爭論都能一定程度上推動SAP治療方案的改進和完善。對於SAP這樣複雜疾病的治療，需要更多的臨床研究及臨床實踐來進一步探索，這是完全符合事物發展規律的。我們相信隨著研究的深入，SAP的治療方案會進一步完善並達成共識。

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