免疫學頂級期刊：神奇，中科大團隊首次揭秘「殺手」免疫細胞竟然是促進早期胎兒發育的重要推手| 科學大發...

如果要問是什麼滋養胎兒在母體內正常發育的，大家肯定第一個想到胎盤。

的確，胎盤是胎兒與母體之間進行物質交換的重要器官，胎兒依靠胎盤從母體獲取營養，同時胎盤還會分泌多種激素和細胞因子促進胎兒生長。然而，在哺乳動物懷孕期間，胎盤大約需要4個月的時間才能完全形成（1）。也就是說，在哺乳動物懷孕初期，母體並不是靠胎盤來促進胎兒生長。

事實上，長期以來，人們對於哺乳動物妊娠初期母體滋養胎兒生長發育的具體機制並不是很清楚。直到近日，來自中國科學技術大學的魏海明教授與田志剛教授合作，在免疫學頂尖雜誌《immunity》雜誌上發表了封面論文，揭示了哺乳動物懷孕初期，母體促進胎兒發育的關鍵機制（2）。

他們發現，無論是人體還是小鼠妊娠初期，其子宮中都存在著大量的自然殺傷細胞亞群（CD49a+Eomes+NK細胞）。這種NK細胞可以分泌大量的促生長因子，促進胎兒的早期發育。如果缺失這種可以分泌生長因子的NK細胞，則會出現胚胎生長受限或者流產。同時，在小鼠體內通過移植這種NK細胞可以挽救生長受限的胚胎。

論文通訊作者之一魏海明教授

NK細胞是機體重要的免疫細胞，作為機體防禦系統的一部分，它們可以無情的消滅體內的病原微生物以及癌細胞。然而，就是這種無情消滅各種外來異物的免疫細胞，卻在妊娠初期大量存在於子宮內，特別是在懷孕前三個月，子宮內膜中超過70%的免疫細胞都是NK細胞（3）。

更奇怪的是，之前的前瞻性研究還表明，子宮內膜中的NK細胞還與孕婦的反覆流產密切相關。表現為，與正常孕婦相比，那些複發性流產患者子宮內膜中的NK細胞含量顯著降低（4）。同時，人們還發現，在正常妊娠期間，子宮內膜中的NK細胞直到胎盤完全形成後，其含量才會逐漸減少。

難道說，在胎兒發育早期，NK細胞或部分替代胎盤的「保姆」作用，滋養胎兒的發育直至胎盤完全形成?

如何當一個好保姆。胎兒滋養層細胞（綠色）與新型NK細胞（黃色）相互交流，促進NK細胞分泌促生長因子（白色和綠色星星）

為此，研究人員對人體子宮內的NK細胞進行轉錄組分析，結果在子宮內膜中發現了一種新的NK細胞亞型，這種NK細胞與傳統的NK細胞基因表達有顯著差別。表現為，相比於傳統的NK細胞，新型NK細胞中幾種促生長因子基因的表達顯著提高，包括編碼多效生長因子的基因以及編碼骨甘氨酸的基因等等。

不僅如此，研究還發現，子宮內膜NK細胞中，超過80%都是這種新型NK細胞。而此前的研究也已經證明，上述新型NK細胞分泌的生長因子對於胎兒血管，骨頭，神經，心臟組織（5）等等的發育至關重要。這也意味著，在胎兒的早期發育過程中，就是NK細胞替代了胎盤的部分功能，負責分泌各種生長因子，促進胎兒的發育。

10周胎兒

那麼，是誰刺激這些免疫細胞分泌生長因子的呢？

之前的研究已經發現，胎兒與母體免疫細胞之間的交流對於維持後代的健康非常重要（6）。因此，研究人員懷疑，很有可能是胎兒主動刺激新型NK細胞釋放促生長因子，維持自身正常發育的。

進一步研究發現，原來胎兒絨毛外滋養層細胞上所包含的大量HLA-G分子，可以與子宮中的這種新型NK細胞結合，誘導NK細胞釋放促生長因子。表現為，當把這種新型NK細胞與絨毛外滋養層細胞表面所特有的HLA-G分子一起培養時，其分泌促生長因子的能力顯著增強。同時，研究人員還確定了其中的具體通路，HLA-G可以與新型NK細胞表面的ILT2結合，激活KIR2DL4蛋白，促進生長因子的分泌。

胎兒絨毛外滋養層細胞表面的HLA-G分子與NK細胞表面ILT2受體結合促進其分泌促生長因子

由於此前人們已經發現NK細胞與反覆自然流產相關（4）。於是，研究人員隨後就對正常孕婦以及反覆流產患者子宮內的NK細胞進行了分析。結果發現，相比於正常孕婦，反覆流產患者子宮中可以分泌促生長因子新型NK細胞的含量顯著下降（81vs42%）。不僅如此，反覆流產患者體內新型NK細胞分泌促生長因子的能力也顯著減弱。

因此，新型NK細胞的含量減少導致的母體與胎兒交流不足以及分泌促生長因子能力的降低可能是反覆流產患者胎兒生長受限的主要原因。同時，研究人員還在小鼠體內進一步證實，新型NK細胞含量的減少同樣也會造成小鼠胚胎的生長受限。

此外，由於此前研究表明年齡也是流產的一個危險因素（7），因此研究人員也進一步探究了新型NK細胞是否於此相關。通過對老年小鼠子宮中的NK細胞進行分析，研究人員發現，雖然老年小鼠子宮中新型NK細胞的含量並沒有什麼變化，但是其分泌促生長因子的能力顯著降低。

最後，研究人員還在小鼠體內證明了，通過將體外人工誘導的新型NK細胞移植進入老年小鼠，或NK細胞缺陷小鼠體內，成功的拯救了嚴重發育限制的胚胎，改善了正常的胎兒發育所需要的子宮微環境。

總而言之，這一研究不僅確定了新型NK細胞在子宮內膜中的「保姆」功能，也為臨床治療與年齡相關的胚胎生長受限以及反覆流產等疾病開闢了新的治療方向。

參考資料：

1.Ahokas R A, McKinney E T. Development and physiology of the placenta and membranes[J]. Global Library Women』s Medicine, 2008.

2.http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30519-8

3.Jabrane‐Ferrat N, Siewiera J. The up side of decidual natural killer cells: new developments in immunology of pregnancy[J]. Immunology, 2014, 141(4): 490-497.

4.Lachapelle M H, Miron P, Hemmings R, et al. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome[J]. The Journal of Immunology, 1996, 156(10): 4027-4034.

5.Sarwar R, Petretto E, Grieve I C, et al. Integrated genomics approaches identify osteoglycin as a regulator of left ventricular mass[J]. 2009.

6.Arck P C, Hecher K. Fetomaternal immune cross-talk and its consequences for maternal and offspring"s health[J]. Nature medicine, 2013, 99(5): 548-556.

7.Schulkey C E, Regmi S D, Magnan R A, et al. The maternal-age-associated risk of congenital heart disease is modifiable[J]. Nature, 2015, 520(7546): 230-233.