手把手教程——如何規避免疫抑製劑的副作用

自1962年，硫唑嘌呤與腎上腺皮質激素聯合應用防治器官移植排斥反應獲得成功以來，免疫抑製劑的研究開發與臨床應用取得了長足的進展。

免疫抑製劑主要用於器官移植和自身免疫性疾病的治療，以減輕免疫反應。常用的免疫抑製劑主要有以下幾大類。

糖皮質激素對免疫反應的多個環節都有影響，抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理；阻礙淋巴細胞DNA合成和有絲分裂，破壞淋巴細胞，減少外周淋巴細胞數目，損傷漿細胞，從而抑制細胞免疫反應和體液免疫反應。常用藥物：甲潑尼龍和醋酸潑尼松片。適應症：主要用於系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、腎病綜合征等，和其他免疫抑製劑聯合防治移植後排異反應。藥物用法：成人口服劑量一般不超過 1 mg/kg 潑尼松（最大劑量不超過 80 mg/d）。建議清晨一次頓服，停葯時需逐步減量。嚴重水腫時需靜脈用藥；病情嚴重時需靜脈衝擊治療，需嚴格掌握指征和劑量。大劑量或長期應用易出現副作用，如庫欣綜合征、高血壓、消化道潰瘍、骨質疏鬆、電解質紊亂等。細胞毒類藥物主要抑制DNA、RNA及蛋白質的合成，抑制淋巴細胞增殖反應而發揮作用。主要藥物：硫唑嘌呤、環磷醯胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等。適應症：應用於器官移植、自身免疫性疾病、腫瘤等。藥物用法：環磷醯胺成人常用量：單葯靜脈注射按體表面積每次 500-1000 mg/m2，靜脈衝入，每周1次，連用2次，休息1-2周重複。且劑量需根據腎功能進行調整。這類藥物最常見的不良反應為對骨髓的抑制，可引起粒細胞缺乏及血小板數量下降；環磷醯胺尚需關注的不良反應出血性膀胱炎，臨床應用中需注意水化；與傳統的抑制嘌呤合成的藥物相比，嗎替麥考酚酯對骨髓的抑制作用較弱，主要不良反應為腹瀉。鈣調素抑製劑這類藥物主要是從真菌的代謝產物中分離純化到的具有免疫抑制功能的成分，選擇性作用於T淋巴細胞活化初期發揮免疫抑制作用。常用藥物：環孢素（CsA）、他克莫司（FK506）。適應症：包括原發性腎病綜合征（尤其是難治性腎病綜合征）、器官移植的抗排異反應等。研究表明他克莫司對肝移植效果優於CsA。因二者治療窗窄，有效濃度治療範圍小，需常規監測血葯濃度。其實際用量需由臨床結合監測結果調整劑量。CsA 主要經肝臟CYP3A4 酶系代謝, 影響該酶活性的藥物會影響其血葯濃度。如肝葯酶誘導劑、肝葯酶抑製劑等。CsA的不良反應發生率較高，其嚴重程度與用藥劑量、用藥時間及血葯濃度有關；FK506的不良反應和CsA相似，以腎毒性為主，但其神經毒性也需注意 。雷公藤多苷雷公藤多苷是從衛矛科植物雷公藤去皮的根中提取，具有較強的免疫抑制作用。目前用於臨床的主要是雷公藤多苷片，適應症：主要用於治療自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、腎病綜合征、狼瘡性或紫癜性腎炎、銀屑病等，對自身免疫性白細胞及血小板減少也有一定療效。藥物用法：常規劑量按體重1-1.5mg/kg每日，分三次飯後服用。該葯不良反應較多，停葯後多可恢復。約20%患者出現胃腸道反應，如食慾減退、噁心、嘔吐等；約6%患者出現白細胞減少，偶見血小板減少等。需注意的是對生殖系統有影響，引起月經紊亂、精子數目減少、活力下降等，對於育齡期患者需注意。生物製劑類抗淋巴細胞球蛋白和抗胸腺細胞球蛋白抗淋巴細胞球蛋白是直接抗淋巴細胞的抗體，目前多用單克隆抗體技術生產，特異性高，安全性好。它可與淋巴細胞結合，在補體的共同作用下，使淋巴細胞裂解。可用於其他免疫抑製劑無效的器官移植排斥反應。抗胸腺細胞球蛋白是用人的胸腺細胞免疫馬、兔等動物，抽取致敏動物的血液，經分離純化而得。其作用及不良反應均同抗淋巴細胞球蛋白。單克隆抗體（OKT3 muromonab-CD3）OKT3是第一個用於臨床的抗T細胞的單克隆抗體，主要是針對T細胞上的CD3抗原，可逆轉同種異體排異反應，具有中等強度的免疫抑制效應。但存在較嚴重的不良反應，如低血壓、頭痛、胃腸道反應等，且常用的為鼠源性的，還可能會發生過敏反應。生物製劑類免疫抑製劑是近年來研究的熱點，除上述藥物外還有新的抗體上市。這一大類藥物具有很強的選擇性，不良反應小，與上述基礎的免疫抑製劑聯合應用，可增加療效而不增加毒性，越來越引起臨床的關注。
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