課件及練習

大環內酯類抗生素的臨床應用

孫淑娟　山東省千佛山醫院藥學部，主任藥師，碩士生導師

大環內酯類抗生素的抗菌譜主要為革蘭陽性菌、厭氧菌、部分革蘭陰性菌及非典型病原體，包括葡萄球菌、糞鏈球菌、腦膜炎球菌、炭疽桿菌、淋球菌、白喉桿菌、百日咳桿菌、產氣梭狀芽胞桿菌、布氏桿菌、彎曲桿菌、軍團菌、鉤端螺旋體、肺炎支原體、立克次體和衣原體等。此類藥物體內分布廣泛，在肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等組織內的濃度明顯超過血葯濃度，但不易透過血腦屏障。由於此類藥物對革蘭陽性球菌的滲透作用比對革蘭陰性桿菌強100倍，且能進入細胞內發揮抗菌作用，因此臨床上主要用於抗革蘭陽性球菌與非典型病原體感染的治療。

另外，近來研究表明，此類藥物具有新的生理活性，在非感染領域也有所作用。本文將綜述近年來大環內酯類抗生素在感染性疾病與非感染性疾病的臨床應用。

一、在感染性疾病中的應用

（一）紅霉素 作為青黴素過敏患者的替代藥物， 紅霉素可用於：①β溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；敏感β溶血性鏈球菌引起的猩紅熱及蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者；②軍團菌病、衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統感染；③口腔感染、空腸彎麴菌腸炎、百日咳等其他感染。常用劑量的紅霉素對銅綠假單胞菌無效，但近年對銅綠假單胞菌瀰漫性細支氣管炎長期應用小劑量紅霉素取得顯著療效。

（二）麥迪黴素、螺旋黴素 、乙醯螺旋黴素及交沙黴素 16元環大環內酯類目前沒有新的品種用於臨床，上述老的品種主要用於革蘭陽性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、眼、耳鼻喉及口腔等感染的輕症患者。

（三）新的大環內酯類抗生素 除上述適應證外，新的大環內酯類抗生素抗菌譜廣，抗菌活性強，且不同的品種作用特徵不同。阿奇黴素對流感嗜血桿菌、 卡他莫拉菌、淋球菌、肺炎支原體及彎麴菌作用強，而對 G+ 菌的作用弱於紅霉素；克拉黴素對 G+ 菌、嗜肺軍團菌、肺炎衣原體、幽門螺桿菌作用強；羅紅霉素對支原體、衣原體作用強，對 G+ 菌及厭氧菌作用似紅霉素，對流感嗜血桿菌作用弱。新的大環內酯類，對一般細菌引起的肺部感染作用強，對非典型病原體有效，對彎曲桿菌、幽門螺桿菌及鳥結核桿菌有較強的抗菌活性，臨床應用非常廣泛。

1.上呼吸道感染 急性上呼吸道感染大多由鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等病毒所致，病程有自限性，不需使用抗菌藥物，予以對症治療即可痊癒。但少數患者可為細菌性感染或在病毒感染基礎上繼發細菌性感染，此時可予以抗菌治療。急性細菌性咽炎及扁桃體炎的病原菌主要為A組β溶血性鏈球菌，葡萄球菌、肺炎鏈球菌也可引起。急性細菌性中耳炎的病原菌以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌最為常見，少數為A組溶血性鏈球菌、金葡菌等。新的大環內酯類抗生素對上述病原菌有效，組織分布廣泛，是治療咽炎、扁桃體炎等呼吸道感染有效的藥物。

2.社區獲得性肺炎（CAP） 中華醫學會 2007年CAP診斷和治療指南建議，對門診青壯年、無基礎疾病者可單用大環內酯類藥物；對門診老年人或有基礎疾病的患者建議大環內酯類藥物與β-內醯胺類抗生素，或與β-內醯胺類 /β-內醯胺酶抑製劑，或喹諾酮類聯合應用。國內外臨床應用表明，大環內酯類與β-內醯胺類聯用治療 CAP 取得了較好的臨床療效。

3.小兒支原體、衣原體肺炎 肺炎支原體、衣原體是引起小兒呼吸道感染的主要致病原，大環內酯類藥物是治療肺炎支原體、衣原體、軍團菌最有效的藥物，輕症可以口服，重症可以靜脈給予阿奇黴素10 mg/(kg·d)，療程 7～10 d，待臨床癥狀、體征改善後，改用阿奇黴素口服，連用3d即可。

4.泌尿生殖系統感染　單純性、複雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、宮頸炎等常見的泌尿生殖系統感染，支原體是主要病原菌之一。研究表明，阿奇黴素聯用多西環素治療解脲支原體生殖道感染，效果比多西環素單用好。

5.皮膚軟組織感染 皮膚軟組織感染（如痤瘡、酒糟鼻、黃水瘡等）是常見的皮膚軟組織感染，其常見病原菌為金葡菌、鏈球菌等。新大環內酯類抗生素對上述病原體有效，能迅速滲透進入炎性組織中，並且組織半衰期長，可用於常見的皮膚軟組織感染。國內外研究均表明，阿奇黴素用於酒糟鼻的治療，安全、有效。

6.慢性阻塞性肺疾病（COPD） 引起的混合感染目前認為 COPD 是以氣道、肺實質、肺血管的慢性炎症為特徵，而發病機制不明的一種老年性常見疾病。感染是誘發COPD 急性發作的主要原因之一，其病原菌主要為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、病毒、銅綠假單胞菌、軍團菌、肺炎支原體與肺炎衣原體等。COPD診治指南（2007修訂版）對COPD 住院患者治療推薦的抗生素有β-內醯胺類抗生素、大環內酯類、氟喹諾酮類及氨基糖苷類等。國內研究表明，聯合頭孢哌酮 /舒巴坦與克拉黴素治療COPD 獲得了較好的療效。

7.銅綠假單胞菌生物膜（BF）相關感染 大環內酯類抗生素可抑制BF的主要成分多糖蛋白複合物的合成酶，阻止多糖蛋白複合物形成，破壞BF結構，促進其他抗菌藥物的滲透，起到協同抗菌作用。多項研究表明，大環內酯類抗生素與亞胺培南、頭孢噻肟等β-內醯胺類抗生素聯用時，大環內酯類可以抑制BF的形成，有利於β-內醯胺類抗生素透過BF，發揮殺菌作用。

8.分枝桿菌感染 新的大環內酯類對分枝桿菌如麻風桿菌、結核桿菌及龜分枝桿菌有效。世界衛生組織（WHO）推薦對因變態反應或肝損害不能服用利福平以及對利福平耐葯者，聯用克拉黴素與其他抗結核桿菌的藥物，療效可靠。克拉黴素、阿奇黴素聯用其他抗分枝桿菌藥物對結核與傷口龜分枝桿菌感染均有效。

9.其他 研究表明，新大環內酯類的抗生素阿奇黴素、克拉黴素、羅紅霉素對瘧疾、斑疹傷寒、貓抓病、弓形蟲有效，可用於其治療。

二、在非感染性疾病中的應用

（一）呼吸系統疾病

1.瀰漫性泛細支氣管炎（DPB） 是一種以兩肺瀰漫性呼吸性細支氣管及其周圍的慢性炎症為特徵的獨立性疾病，臨床表現為慢性咳嗽、咳痰、活動後呼吸困難，常合併銅綠假單胞菌感染和慢性鼻竇炎。大環內酯類藥物是治療本病的最有效的藥物，通過其抗炎活性抑制氣道上皮損害因子的過剩分泌，改善氣道炎症，切斷氣道感染和炎症的惡性循環。紅霉素為 DPB一線治療藥物，日本厚生省確定的DPB治療方案主要內容：首選紅霉素，400～600 mg/d，分兩次口服，1個月後評價療效，如有效繼服6個月。亦可選克拉黴素 200～400mg/d 或羅紅霉素150～300mg/d，每日分2次口服。停葯時間視病人情況而定，初期病人病情恢復正常者可6個月後停葯。進展期病人當病情穩定後可2年後停葯。伴有嚴重肺功能障礙者，需長期應用大環內酯類藥物治療。

2.特發性肺纖維化（IPF） 是一種原因不明、以瀰漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂最終導致肺間質纖維化為特徵的疾病。紅霉素具有抗炎與免疫調節作用，對IPF的治療是通過抑制多形核白細胞的功能而起效。我國2002年特發性肺纖維化治療指南建議，可以嘗試使用小劑量的紅霉素（0.25 g/d，長期口服）進行治療。

3.治療支氣管哮喘 是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和 T 淋巴細胞參與的慢性氣道炎症，在易感者中此種炎症可引起反覆發作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等癥狀，多在夜間或凌晨發生。引起持續性和潛在性氣道感染的病原體，包括病毒及肺炎支原體（MP）、肺炎衣原體（CP）等非典型病原體，在哮喘的發生髮展或急性加重中均可能發揮了作用。作為治療MP和CP等非典型病原體的首選藥物，大環內酯類抗生素可通過清除病原菌，從而改善氣道炎症和緩解哮喘癥狀。研究報道，阿奇黴素可抑制炎症介質釋放，減少黏液分泌，降低氣道高反應性，減輕哮喘癥狀，發揮激素樣類抗感染的作用，治療兒童哮喘有效。另外，大環內酯類抗生素為CYP3A4 抑製劑，可通過 CYP3A4 途徑減少糖皮質激素（GC）在肝臟的代謝和排泄，從而增強了抗炎效應，這對於激素依賴的哮喘患者可能具有重要的意義。同時，大環內酯類還可影響長效β2激動劑（如沙美特羅等）及茶鹼在體內的代謝和清除，提高了這些藥物的抗喘作用。

（二）消化系統疾病 大環內酯類抗生素由於有促胃腸動力作用及抗幽門螺桿菌的作用，可用於消化系統疾病的治療。

1.治療胃腸動力障礙性疾病 紅霉素是一種胃動素受體激動劑，當它與胃動素受體結合後，可加速胃腸的節律性收縮，促進胃排空和結腸轉運，增加排便總次數，且此作用不受飲食的影響。紅霉素的這一作用可廣泛用於胃腸神經原性運動病，臨床上可用於治療因腹部手術後胃腸道排空障礙、假性腸梗阻、胃輕癱、反流性食管炎、腸易激綜合征、功能性消化不良、 假性腸梗阻等。

2.幽門螺桿菌（Hp）感染的治療 幽門螺桿菌是多種消化道疾病，如胃食管反流性疾病、慢性胃炎、消化性潰瘍、黏膜相關淋巴瘤、胃癌等的主要致病因素之一，在我國發病率較高。大環內酯類抗生素克拉黴素，對幽門螺桿菌有效，臨床上可用於胃鏡檢出幽門螺桿菌感染的消化性潰瘍等 Hp 感染相關疾病的治療，通常與甲硝唑、質子泵抑製劑或者膠體鉍劑組成三聯療法，以根除 Hp 和預防十二指腸潰瘍出血等癥狀。

3.節段性腸炎 節段性腸炎為炎症性腸病的一種常見類型，研究表明副結核分枝桿菌亞種感染與本病發生密切相關。聯用克拉黴素與利福平取得了較好的療效，特別是在其他治療無效者適用。

（三）心腦血管疾病及其他 研究表明，動脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測到幽門螺桿菌和肺炎衣原體，這與冠心病的發病有一定的關係。國外研究報道，對衣原體陽性的動脈粥樣硬化患者，大環內酯類具有良好的治療效果。另外，大環內酯類抗生素還具有治療沙眼、 自身免疫性血小板減少症的作用。

總之，大環內酯類抗生素臨床應用非常廣泛，不僅在感染性疾病的治療中有著重要的地位，而且，隨著對其抗炎、 免疫調節、 胃動力等作用的認識，大環內酯類抗生素在非感染性疾病的治療中也將得以廣泛的應用。

試題：

1.簡述紅霉素的適應證。

2.簡述大環內酯類抗生素治療消化系統性疾病。