最新指南：年輕女性乳腺癌的診治（75個要點）

2017年8月16日，第三版ESO-ESMO年輕女性乳腺癌國際共識指南(BCY3)發布，指南中的年輕女性定義為≤40歲。(註：ESO為歐洲腫瘤學校；ESMO為歐洲腫瘤內科學會)

推薦要點主要分為三大部分：①BCY1（第一版共識）和BCY2（第二版共識）中的原有推薦；② BCY2相對BCY1的更新；③ BCY3更新的內容。以上共包括75個推薦要點。

一、一般推薦

1. 年輕女性乳腺癌治療中，不論是早期還是晚期乳腺癌，很多特異性問題都缺乏明確成熟的標準。因此，精心設計、獨立、前瞻性隨機試驗應成為全球的研究重點。

2. 對所有年輕乳腺癌患者（早期或晚期）的診治，在做出治療決策前，應進行多學科討論。

3. 導醫人員/導醫工具對於優化患者診療有很大的幫助。理想情況下，導醫人員應該是乳腺科護士，而且有較強的溝通能力，在解決複雜問題上有充足的經驗。

4. 鑒於年輕患者有特別需要注意的問題，推薦以下內容作為個體化治療的一部分：個性化心理支持、遺傳傾向諮詢、生育、性健康、社會經濟影響等。

5. 年輕本身不應成為比其他年齡組處方更積極治療方案的理由。影響治療方案的因素應該包括但不限於腫瘤的生物學特徵（ER/PR，HER2，增殖標誌物如Ki-67，組織學分級），腫瘤分期，遺傳狀態（如果有的話），共患病，患者意願等。

二、篩查、診斷和隨訪

6. 對於平均風險水平的健康年輕女性，任何影像學常規篩查用於早期乳腺癌檢測都未發現明確的作用(IA)。然而，當存在遺傳性癌症綜合征（已知的癌症易感基因發生突變），有明顯家族史，或者有胸部輻射史時，或許可以考慮篩查性乳腺MRI。

7. 年輕女性的診斷、影像學檢查和分期等流程應與老年女性一致。年輕女性的超聲和乳腺MRI可能需要給予額外的考慮，尤其是當患者乳腺組織非常緻密，或者考慮有遺傳傾向，或者存在其他高風險時（例如，兒童期進行過惡性腫瘤放療）。

三、遺傳諮詢與檢測

8. 每位年輕乳腺癌患者在開始治療前最好先給予遺傳諮詢。具體方式可基於國情遵循國家或國際指南。對於那些在診斷時還未準備好考慮遺傳問題的女性，在隨訪時也應該再次提供遺傳諮詢，主要針對該患者其他原發腫瘤的監測和如何降低風險問題，以及親屬的風險問題。

9. 基因檢測應該在遺傳諮詢後進行，由諮詢員（或其他受過培訓的醫療專業人士）對結果的意義進行解釋。需要讓患者意識到存在某個易感突變可能會對管理、隨訪、治療決策、以及家庭成員的影響。檢測的基因為BRCA1和BRCA2（如果遺傳學家認為有必要，也可以檢測其他基因）。

四、早期乳腺癌的局部治療

10. 年輕女性早期乳腺癌的手術治療——在適合個體患者的情況下——通常與老年患者無區別。只要合適，保乳手術應作為首要選擇，因為其與乳房切除術具有相同的總生存期。

11. 對於接受保乳手術的患者，當乳腺手術團隊估計術後會出現明顯不對稱時，都應與患者討論腫瘤-整形修復技術，以最大限度地提高美容相關的結果，優化患者形象。乳房切除術後立即乳房重建與術後不重建具有相同的生存率，應提供給炎性乳腺癌外的所有患者。

12. 沒有證據表明年輕患者接受前哨淋巴結活檢(SLNB)會增加假陰性率或結局更差，因此SLNB的指征與老年患者一樣。

13. 診斷為浸潤性疾病或浸潤前病變的年輕患者，如果不是高風險突變攜帶者，沒有證據表明進行降低風險的雙側乳房切除術可改善OS。

14. 對於所有手術決定，尤其是為了降低風險的乳房切除術，必須基於現有數據給予患者合適的、全面的和無偏見的信息，並給予足夠的時間來做決定。一旦患者做出知情決定，就應該給予尊重。鑒於做出這些困難決定後患者有很大可能的高度焦慮和長期後遺症，應該給予額外的心理社會支持。

15. 輔助放療的指征與老年患者相同。保乳手術後，推薦胸部放療+補量照射。應該告知年輕患者：保乳手術後不做放療會存在局部複發的高風險，放療對於降低局部複發和改善OS有益。也應同時告知潛在的長期毒性信息。部分乳房照射(PBI)在年輕患者中尚未得到充分研究，不應在此年齡組中進行。

16. 輔助放療的指征不受BRCA狀態的影響。

五、輔助全身治療

17. 在開始全身治療（化療或內分泌治療）前，所有女性都應該告知治療相關閉經和過早絕經的風險、相關癥狀和結局，可轉診至專門的生育諮詢，同時要告知可用的和已批准的改良療法。

18. 新輔助內分泌治療不應在臨床試驗外提供給年輕女性。

19. 所有HR陽性患者應該接受輔助內分泌治療。單獨他莫昔芬5年治療適用於低風險患者。成為絕經後的女性患者，應該考慮5年他莫昔芬後換為芳香化酶抑製劑(AI)。高危患者在可耐受的情況下，應該考慮10年他莫昔芬治療。化療後依然處於絕經前的較高風險的女性，可在他莫昔芬基礎上添加GnRH激動劑（或卵巢去勢）。

20. 絕經前女性不應使用AI單葯。如果耐受的話，高危患者可考慮一種AI加一種GnRH激動劑(卵巢去勢)。

21. I期或II期乳腺癌的年輕女性，無法使用他莫昔芬(由於存在禁忌症或嚴重副作用)，或許考慮接受GnRH激動劑單葯，卵巢切除或芳香化酶抑製劑+GnRH激動劑。單用GnRH激動劑的最佳持續時間目前仍未知。基於複發風險、毒性和患者意願來進行選擇。

22. 如果該年齡組患者使用GnRH激動劑，為了優化卵巢抑制，應該是一月一次為基礎（非3月一次為基礎）。如果擔心卵巢功能未被抑制，應該檢查雌二醇水平，尤其是出現了突破性出血和/或患者正在服用一種AI。如果做檢測，最好是在同一實驗室進行分析。如果沒有充分抑制卵巢功能，應討論替代策略（卵巢切除或繼續使用他莫昔芬單葯）。

23. HR陽性的低危年輕患者(診斷時>35歲)，單獨內分泌治療會有良好的結局：添加輔助化療不應該是標準，但是可以個體化討論。

24. 浸潤性乳腺癌的輔助全身治療的指征和方案選擇，和其他年齡段的患者一樣，應該取決於疾病嚴重程度、腫瘤生物學特徵（包括但不限於ER/PR，HER2狀態，增殖，分級）和患者共患病。

25. 目前看來，早期乳腺癌全身治療的方案選擇不依賴BRCA狀態。

26. 從療效和長期毒性來看，年輕乳腺癌患者的最佳(新)輔助化療方案還不可知。對於所有I-III期乳腺癌患者來說，優選的方案是標準的蒽環類、烷化劑、紫杉類為基礎的方案。

27. 應給予標準的治療周期（至少4個周期，最多8個周期）。序貫方案的療效至少等同甚至優於聯合方案，而且耐受性更好。年輕本身不應成為處方細胞毒藥物聯合治療的指征。

28. 對於HER-2陽性、淋巴結陽性、或淋巴結陰性的高危乳腺癌(腫瘤大小>0.5cm)的女性患者，左室射血分數在正常範圍內，無明顯心血管危險因素，不論年齡如何，可使用一年輔助曲妥珠單抗治療聯合化療。

29. 因為年輕患者有較長的潛在預期壽命，應特別注意輔助治療的潛在長期毒性（例如，繼發性癌症，心血管毒性，不可逆地卵巢功能衰竭，體重增加，認知功能，骨骼健康）。

30. 年輕的炎性乳腺癌患者的治療應與老年患者相同。

六、晚期乳腺癌

31. 對於晚期乳腺癌，單獨年齡這個因素不是處方更積極治療方案的原因，治療需參考晚期乳腺癌的共識指南，如ESO-ESMO的ABC3，NCCN指南，各國的循證指南。

年輕女性的治療，應與那些具有相同疾病特徵和嚴重程度的年齡更大女性相同。

32. BCY3小組贊同ESO-ESMO ABC3指南中針對絕經前女性晚期乳腺癌的處理。

33. 預測中樞神經系統(CNS)轉移複發的臨床和病理特徵，通常與提示一般轉移擴散的因素有所重疊(即，年輕，ER-和PR-陰性，HER-2過表達，高增殖，以及基因組不穩定)。雖然年輕與CNS轉移的風險增加具有相關性，但是年輕患者的治療，應與那些具有相同疾病特徵和嚴重程度的年齡更大女性相同。

七、BRCA 1/2突變攜帶者

34. 有BRCA 1/2突變或（其他）強易感性突變的存活者，或許可以考慮降低風險的雙側乳房切除術，儘管還沒有明確的證據表明可帶來生存獲益。做治療決策時，應權衡利弊。

35. 目前，早期乳腺癌的放療不受BRCA或其他遺傳狀態的影響，除了TP53&ATM突變，因為有研究發現有該突變的患者，放療後出現繼發性癌症的風險非常高。對這些患者應個體化討論放療。

36. 在治療BRCA相關晚期乳腺癌時，應考慮鉑類藥物。

八、支持性治療和隨訪

37. 年輕乳腺癌患者面臨特有的身體、社會心理和性問題，應該由多學科小組來進行解決，包括乳腺專科醫生、外科醫生、放療科醫生、乳腺科護士、社會工作者、心理腫瘤學家、婦科醫生和生育專家等。

38. 對所有年輕女性都應告知，化療、內分泌治療或抗HER-2治療雖然有導致閉經的可能，但是期間也有可能懷孕。如果患者性生活較多且有可能懷孕，則需告知進行充分的非激素避孕的必要性。

年輕癌症患者不應進行外源性激素避孕，不論是何疾病亞型，應考慮其他避孕措施。

39. 所有想保留生育能力的女性，在開始任何治療前，都應向相關專家諮詢。

40. 若輔助化療時想同時使用GnRH類似物以保留卵巢功能以及可能的生育能力，需要針對每個患者的情況來具體討論。

41. 在開始全身治療（化療或內分泌治療）前，所有女性都應該告知治療相關閉經和過早絕經的風險、相關癥狀和結局、處理，並告知可用的改良療法。

42. 過早絕經和/或治療相關的閉經會增加骨質疏鬆的風險，應對患者進行告知、監測和相應治療。

43. 患乳腺癌後懷孕，不應被勸阻，即使患者為HR陽性疾病。要注意的是，目前能獲得的數據都是回顧性/觀察性的。

44. 對妊娠期乳腺癌患者的治療，應由多學科團隊依據臨床指南進行個體化治療，團隊里應包括產科醫生和圍產期專家，並遵從患者意願。

45. 強烈建議年輕患者採取以下健康生活方式：

維持BMI≤25；

進行有規律的有氧運動；

不吸煙；

限制每日飲酒量。

一、一般推薦

46. 鑒於年輕患者有特別需要注意的問題，推薦以下內容作為個體化治療的一部分：個性化心理支持、遺傳傾向諮詢、生育、性健康、社會經濟影響等。

應制定和推進患者支持小組。

應以一種清晰、文化適宜的方式來與患者進行公開討論和共同決策，鼓勵患者積极參与到癌症治療中來。

二、遺傳諮詢和檢測

47. 要檢測的基因取決於個人和家族史。

儘管BRCA 1/2是最常見的突變基因，但如果遺傳學家/遺傳諮詢師確實認為有必要，可能也要考慮其他中到高度外顯性的基因。

強烈鼓勵發展有質控的遺傳諮詢服務。

三、篩查、診斷和隨訪

48. 對於BRAC 1/2突變攜帶者，基於家族史或有其他易感基因突變（如p53，PALB2，CHEK2，ATM）的高危患者，以及有治療性輻射史導致風險增加的患者，推薦每年使用MRI和乳房X線攝影進行監測，伴或不伴超聲。

49. 對於BRCA 1/2突變和其他癌症易感基因(如RAD51C, p53, BRIP1)攜帶者，如果未進行輸卵管卵巢切除術，推薦每6個月進行一次婦科檢查，從30歲開始，或者比家族裡最早診斷為婦科惡性腫瘤的患者診斷時的年齡早5年，以較早者為準。

四、早期乳腺癌局部治療

50. 大分割放療的指征和放療計劃，原則上與其他年齡組一樣。還需要長期毒性的數據。

51. 淋巴結照射的指征和範圍與其他年齡組一樣。

52. 輔助放療的指征與老年患者一樣。支持年輕女性乳房切除術後放療有益處的數據更強。

五、輔助全身治療

53. 現有數據表明，合適的情況下，在一些高度挑選的患者中討論是否省略輔助化療是合適的：患者非常年輕(診斷時≤35歲)，為低風險的ER+疾病，且臨床和病理特徵較好，包括低基因表達。

六、有高外顯性基因突變的患者

54. 對於有BRCA 1/2突變的乳腺癌倖存者和無癥狀攜帶者，從35歲開始應該討論降低風險的輸卵管卵巢切除術(RRSO)，前提是該女性已經完成了生育計劃。BRCA 1突變攜帶者，推薦RRSO的年齡在35-40歲；BRCA 2突變攜帶者，則在40歲左右。要一直尊重患者意願並考慮家族史。

對於其他突變，RRSO的指征和時機需要遵照現有指南。

七、晚期乳腺癌

55. BCY小組贊同ABC3指南中的聲明：對於三陰性乳腺癌（不管BRCA狀態如何），既往在(新)輔助治療和/或轉移疾病治療中採用了蒽環類藥物(伴或不伴紫杉類)，卡鉑相比多西他賽，療效相當，前者的毒性情況更有利，因此是一項重要的治療方案。

還需要更多精心設計的前瞻性隨機試驗來評估鉑類藥物在BRCA 1/2突變晚期乳腺癌中的作用。

一、一般推薦

56. 對於年輕患者，應開發具有創新性的和結構化的溝通以及支持工具（例如在線項目，網路為基礎的干預），進行科學驗證，並使用不同語言進行傳播。這將會幫助年輕患者克服獲得支持的障礙，例如照看孩子和家庭，工作安排和距離問題。

57. 需要對年齡特異性的腫瘤特徵進行系統性研究。特別是，多基因表達情況以及突變狀態的預後和預測影響，從而為個體化治療打開大門。

二、遺傳諮詢和檢測

58. 當懷疑存在遺傳性癌症綜合征時，還未確認是否存在BRCA 1/2突變，或許應考慮進行多基因組檢測。操作應遵從高質量的國家/國際指南。由於市場上多基因面板包括不同的基因面板，對特定面板和有質控的實驗室的選擇至關重要。

59. 多基因面板確認的中等風險基因，其臨床應用性（包括風險評估，篩查和預防推薦）還沒有確定，需要在諮詢之前和之後都和患者詳細溝通。

60. 乳腺腫瘤的體細胞BRCA 1/2突變的治療意義，在成為常規臨床實踐之前，還需要在研究中進一步探討。

61. 突變攜帶者和高危患者的多學科管理最好能在專門針對高危患者的診所/醫院中進行。

三、篩查、診斷和隨訪

62. 斷層融合技術在年輕患者中的應用還沒有專門的數據。其應用和指征與其他年齡組相同。

63. 應針對年輕女性專門研究患病風險的早期檢測和監測工具。

四、新輔助/輔助全身治療

64. 接受卵巢抑制的年輕女性，或許可以考慮使用輔助雙膦酸鹽治療，不過，針對年輕女性的數據有限，對未來後代的影響也尚未可知。

65. 年輕HR+早期乳腺癌患者，當考慮是否進行輔助化療時，或許應考慮一系列因素，包括患者和腫瘤特徵，基因檢測(當可獲得時)。這個問題還需要進一步研究。

市場上現有的基因檢測尚未在年輕女性中廣泛研究。這些基因在年輕HR+乳腺癌患者中預測化療相比內分泌單獨治療獲益的作用，相關數據還很少。

66. 在腫瘤較小、淋巴結陰性、HER2+的高度選擇的乳腺癌患者中，可以討論進行12周的每周紫杉醇+曲妥珠單抗(不伴蒽環類藥物)的方案，和其他年齡組一樣。

67. 對於HER2+乳腺癌患者，新輔助/輔助治療中加入帕妥珠單抗應符合目前的標準，與老年患者一樣。

68. 對於三陰性乳腺癌(TNBC)或BRCA相關腫瘤的患者，當有新輔助化療的指征時，或許可以考慮加入鉑類藥物，因為其可以增加pCR率。pCR的增加對長期結局的影響還沒有定論。

鉑類衍生物對生育力可能有額外影響，且會增加毒性，從而可能會減少全身治療的標準周期和劑量，這個需要明確傳達給患者。

69. 標準新輔助方案後未達到pCR的TNBC患者，不推薦常規加入輔助化療（如卡培他濱或CM方案節拍化療）；但是，和老年患者一樣，在高度選擇的患者中或許也可以考慮。

70. 鉑類衍生物用於輔助治療還沒有數據，因此不能推薦。

五、新輔助治療後的局部治療

71. 新輔助化療後的最佳局部治療方案仍有爭議。在做治療決策時不應受年齡的影響。

72. 在個體化治療決策時同時應考慮突變狀態。鑒於潛在的長期後遺症和影響，應給予充足的時間來討論不同的方案，並給予充分的心理支持。

六、晚期乳腺癌

73. 很多HR+晚期乳腺癌的臨床試驗沒有納入絕經前女性。儘管如此，我們推薦，充分卵巢抑制或去勢的年輕ER+晚期乳腺癌患者，之後的治療與絕經後女性一樣，使用內分泌藥物和靶向治療，例如芳香化酶抑製劑或氟維司群聯合一種CDK4/6抑製劑或者依西美坦聯合依維莫司。

未來探索新的內分泌/內分泌生物學策略的臨床試驗，應該設計為同時可納入絕經前和絕經後女性。

74. 有BRCA突變的晚期乳腺癌患者，在前幾線治療中或許可以考慮奧拉帕尼單葯療法。

七、支持性治療和隨訪

75. 年輕乳腺癌患者發生心理社會應激的風險較高。應定期評估患者的痛苦和心理社會需求。

應提供給患者心理社會支持，並將其整合到常規癌症治療和隨訪中。

患者伴侶和家庭成員應儘早參與進來，如果有需要，應及時提出夫妻為基礎的心理社會幹預措施。

指南來源：Breast. 2017;35:203-217.