腫瘤免疫營養療法指南

崔久嵬，卓文磊，黃　嵐，黃　鏡，趙　明，陳俊強

張新偉，李素雲，蔣敬庭，宋　鑫，孫國瑞，賈雲鶴

周福祥，劉秋燕，孫學軍，應傑兒，叶韻斌，李莉娟

劉　芳，高全立，許　川，譚業輝，王玉梅，吳　瑜

楊朝陽，李貴新，劉國慶，王　琳，姚雲峰，張安平

陳　峰，陳　萍，高維實，郭曉玲，韓振國，李　勇

劉春玲，劉會蘭，盧英豪，張　遷，於起濤，區俊文

石漢平

中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會

　　隨著營養療法廣泛應用於臨床，多項國際營養指南述及免疫營養素在腫瘤治療中的應用，但多數作為指南中零散的部分，目前尚無一部系統講述免疫營養素如何應用於腫瘤防治的指南。由於人們對腫瘤免疫營養素的作用機制、療效等認識不足，使其在臨床實踐中應用局限且方法各異，不利於腫瘤免疫營養療法的規範合理應用。為了更好地指導臨床實踐，中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會根據循證醫學證據及已有相關指南發布本腫瘤免疫營養療法指南，以供臨床應用參考。

　　1　背景

　　腫瘤免疫營養是指應用一些特定的、能改善腫瘤患者營養狀況及調節機體免疫和炎性反應的營養物質，從而實現減少感染及非感染併發症、縮短住院時間、提高治療效果的作用。

　　1992年Daly等【1】觀察了上消化道腫瘤患者術後應用含精氨酸、ω-3不飽和脂肪酸及核苷酸的免疫營養配方對臨床結局的影響，發現與應用標準腸內營養的患者相比，應用免疫營養療法的患者，其術後感染及非感染併發症的發生率降低，淋巴細胞有絲分裂加快。在此之後關於腫瘤免疫營養療法的研究不斷湧現，免疫營養配方被應用於許多領域，涉及腫瘤患者的手術、放化療及造血幹細胞移植等多個領域。

　　腫瘤患者多存在免疫異常，代謝紊亂、營養不良、惡液質及體重下降是其常見伴隨癥狀和體征【2】，手術、放療、化療等治療方法會進一步損害腫瘤患者的免疫系統、加重營養不良，可能增加其複發及死亡的風險。因此，免疫失衡、炎性反應及代謝異常貫穿腫瘤發生、發展的整個病程，免疫營養療法不再是一種單純給予營養物質的技術，而是調節免疫、炎症反應和改善代謝的針對性治療措施。

　　應用於臨床的免疫營養素主要包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸、維生素、微量元素、益生菌和益生元等。氨基酸中研究較多的有谷氨醯胺、精氨酸和支鏈氨基酸；脂肪酸中主要是ω-3不飽和脂肪酸；維生素類主要包括維生素C、維生素D和維生素E等；微量元素主要包括鋅、硒等。

　　免疫營養素的作用機制尚未完全清楚。其作用由傳統的單純提供能量和營養底物、維持機體氮平衡和組織器官結構與功能，拓展到調控應激狀態下的機體代謝過程、炎性介質的產生和釋放以及激活免疫細胞、增強免疫應答、維持腸道屏障功能和抗氧化及直接抗腫瘤作用。另外，某些營養素如谷氨醯胺、支鏈氨基酸在體外實驗、體內實驗中表現出促進或抑制腫瘤生長的不同作用，其具體作用及機制還有待於進一步研究。單一的免疫營養素作用不確切，也很少在臨床試驗中應用，但複合免疫營養配方的研究較多，表現出了縮短住院時間、減少感染併發症的趨勢。

　　2　證據

　　為了提高證據級別，我們通過系統地查閱文獻，選擇臨床指南和薈萃分析、系統回顧、隨機對照試驗（RCT）作為推薦依據，採用建議、評估、制定和評價分級（GRADE）系統，見表1、表2，充分考慮證據的質量、干預措施的利弊、患者及社會的價值觀和偏好、成本-效益比等，對推薦意見的級別及循證醫學質量進行評估。

表1、GRADE系統的推薦強度等級

表2、GRADE系統證據質量及定義

　　2.1　免疫營養在手術治療腫瘤患者中的應用

　　2.1.1　胃腸道腫瘤

　　胃腸道腫瘤患者易發生營養不良，手術無疑會加重患者營養不良，影響其結局，因此免疫營養療法在胃腸道腫瘤擇期手術的患者中研究最多，各種指南對於此類患者的推薦建議也最豐富。

　　2.1.1.1　隨機對照試驗和薈萃分析

　　通過系統的文獻調研，目前至少有30項RCT研究此方面內容，為在胃腸道腫瘤患者圍手術期推薦應用免疫營養提供了高水平的證據支持。

　　大部分RCT採用了腸內營養的方式，對於單一營養素的研究很少，主要是對包含精氨酸、谷氨醯胺、核糖核苷酸及ω-3不飽和脂肪酸複合配方的RCT研究【3】。2010年一項納入了21項研究1，918位患者的系統評價【4】證明了免疫營養能顯著減少擇期手術患者發生感染和傷口併發症的機率，縮短住院時間，但免疫營養組與標準營養組術後死亡率都是1%，差異無統計學意義。另外兩項薈萃分析和系統評價【3,5】得出了相同結果。

　　免疫營養的最佳應用時機是什麼？兩篇大型薈萃分析【6,7】就這一問題進行研究，並得出了一致結論。2011年一項納入21個RCT、共2730位患者的薈萃分析【6】表明在圍手術期應用免疫營養相比於術前或術後應用更能有效減少併發症的發生，並且縮短住院時間。2015年發表的一篇薈萃分析【7】對胃腸道腫瘤手術患者免疫營養的不同應用時機進行了比較，研究納入了27項RCT，發現術前（RR：0.58；95%CI：0.43～0.78）、術後（RR：0.63；95%CI：0.52～0.76），及圍手術期（RR：0.46；95%CI：0.34～0.62）應用免疫營養與標準營養療法相比均能減少術後感染併發症。圍手術期（RR：0.65；95%CI：0.44～0.95）應用免疫營養還能減少術後非感染併發症的發生概率，術後（MD：2.38；95%CI：1.31～3.4）和圍手術期（MD：2.64；95%CI：1.99～3.28）免疫營養還能縮短術後住院時間。

　　上述證據表明在圍手術期應用免疫營養的患者獲益最大，故而推薦胃腸道腫瘤患者在圍手術期應用免疫營養療法，見圖1。

圖1、胃腸道腫瘤患者免疫營養療法流程圖

　　2.1.1.2　指南

　　歐洲腸外腸內營養學會（ESPEN）指南認為，胃腸道大手術患者術前和術後應用包括精氨酸補充飲食在內的免疫營養，能明顯降低術後感染率和縮短住院時間。2012年ESPEN【8】針對胰十二指腸切除術的患者，推薦在圍手術期5～7天口服免疫營養素，以減少術後感染併發症（證據級別：中；推薦級別：弱）。針對存在營養不良風險的結腸手術患者【9】，應考慮給予營養療法。應儘可能縮短術前禁食，術後應儘早開始正常進食，並可口服補充營養製劑。含有免疫營養素（精氨酸、谷氨醯胺、ω-3不飽和脂肪酸和核苷酸）的口服營養補充可讓患者臨床獲益：減少術後併發症並縮短住院時間。ESPEN指南認為，雖然目前的研究結論存在一定的異質性，但對營養不良的患者，免疫營養可能發揮更好的效果，所以指南仍推薦了免疫營養素的應用，但也指出其循證醫學證據並不充分（證據級別：低；推薦級別：弱）。

　　法國麻醉學會（SFAR）和法國臨床營養與代謝學會（SFNEP）指南【11】指出：①針對擇期消化道腫瘤手術患者，無論其是否存在營養不良，均可推薦術前應用5～7天經臨床研究證實有效的腸內免疫營養製劑。②針對擇期消化道腫瘤手術，無營養不良的患者，術後均不推薦腸內給予免疫營養，但對存在營養不良的患者，則術後推薦腸內給予免疫營養。

　　2009年，鑒於臨床研究證明含4種主要免疫營養素（谷氨醯胺、精氨酸、核酸和必需脂肪酸）的口服營養製劑應用於營養狀況差的腫瘤手術患者（尤其是胃腸道手術和頭頸部手術的患者），能改善免疫學指標和臨床結局。故針對經受重要腫瘤手術的營養不良患者，美國腸外腸內營養學會（ASPEN）指南建議在常規的營養療法之外，推薦應用含4種主要免疫營養素（谷氨醯胺、精氨酸、核酸和必需脂肪酸）的口服營養製劑【12】（A級證據）。

　　2014年，一個由挪威、荷蘭、瑞典、英國等國專家組成的國際協作組發表了一個關於胃切除術後恢復的指南【13】。此指南認為，此前的臨床研究中，免疫營養素應用於不同患者、不同時間、不同聯合方式以及不均一的對照組等因素，導致結論存在較大的異質性。所以，儘管不能排除臨床獲益，但當前仍無足夠證據支持在胃切除術後恢復期應用免疫營養素（證據等級：中；推薦級別：弱）。

　　2015年，中華醫學會腸外腸內營養學分會（CSPEN）指南【14】指出：藥理學劑量的魚油脂肪乳劑，可用於結腸癌術後患者。它能改善臨床結局，包括減少血清干擾素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α和可溶性CD8（sCD8）水平，減少術後感染和全身炎症反應綜合徵發生，並縮短住院時間（A級證據）。

　　綜上所述，許多指南就胃腸道腫瘤患者營養療法的應用持續時間及應用人群提出應用建議，其中一致的A級推薦包括：無論營養狀況如何，接受胃腸道腫瘤手術的患者術前應用腸內免疫營養5～7天；術前營養不良的患者，術後若無併發症應繼續應用免疫營養5～7天，或持續應用至經口進食恢復並能提供60%的機體能量所需時。

　　2.1.2　其他腫瘤

　　除胃腸道腫瘤之外，免疫營養在頭頸部腫瘤、膀胱癌、婦科腫瘤圍手術期中均有應用，其中在頭頸部腫瘤中應用的研究較多，目前至少有14項RCT和2項系統回顧。2006年ESPEN指南【15】將頸部腫瘤手術患者圍手術期應用腸內免疫營養療法作為A級推薦。2014年發表的一項對頭頸部腫瘤患者圍手術期應用免疫營養療法的RCT【16】顯示，對205名患者進行意向性治療分析發現，免疫營養療法組與對照組相比，在術後感染率、手術部位感染率及住院時間上差異無統計學意義；但對攝入達75%以上試驗要求量的64例患者進行分析發現，免疫營養組與對照組相比，上述指標均得到明顯改善。

　　2012年報道的一項系統回顧研究【17】分析了頭頸部腫瘤患者圍手術期應用免疫營養療法的療效，研究納入了14項RCT，提示免疫營養組的患者術後住院時間縮短，但其原因並不明確。部分研究表明：精氨酸加強組較對照組併發症更少，具有統計學意義；大量精氨酸組較中等量精氨酸組消化道瘺等手術併發症顯著降低。

　　2.2　免疫營養

　　在非手術治療腫瘤患者中的應用腫瘤非手術治療，包括化療、放療、造血幹細胞移植等，均可能對患者的營養和免疫功能帶來一定程度的打擊。2009年，ASPEN指南對免疫營養素的應用作了相應推薦：由於成年腫瘤患者往往存在進行性、不自覺的體重減輕，而ω-3不飽和脂肪酸具有改善免疫狀況、減少炎症反應的作用，且能維持體重、減少體重損失，故ASPEN指南【12】推薦在常規營養療法之外，可在口服營養中增加ω-3不飽和脂肪酸（B級證據）。2011年，SFAR和SFNEP更新了非手術治療的成人腫瘤患者營養療法指南【18】：對於所有單用化療的患者，不推薦系統性膳食指導（C級證據），不推薦系統性人工營養（A級證據），也不推薦免疫營養素（C級證據）。ESPEN指南【19】認為：對於大多數只在短時間應用腸外營養的腫瘤患者，並不需要特殊的配方（C級證據）。但是，當腫瘤患者存在系統性炎症時，全身蛋白質合成代謝極為困難。在這種情況下，除了營養療法外，應推薦藥物治療以調節炎症反應（C級證據）。對於無法治癒的腫瘤患者，伴有體重降低和營養攝入不足時，應用「免疫增強型」腸外營養可能是有益的（B級證據）。對於在常規腸外營養中，增加特殊的底物是否能讓患者獲益？指南認為添加胰島素可能有益（C級證據）。但是，由於資料的不完備和相關臨床研究的缺陷，指南認為二十碳五烯酸的口服或靜脈應用證據尚不充分，故尚無關於應用ω-3不飽和脂肪酸的推薦。

　　對於造血幹細胞移植的患者，腸外應用谷氨醯胺相比腸內應用更能改善負氮平衡、縮短住院時間、減少嚴重的黏膜炎和血液感染的發病率，故ASPEN指南【12】針對此類情況推薦腸外應用藥理劑量的谷氨醯胺（C級證據）。ESPEN指南【19】認為造血幹細胞移植的患者可能從谷氨醯胺強化的腸外營養中獲益（B級證據）。

　　2.3　禁忌證

　　對於敗血症、血流動力學障礙的患者不推薦應用腫瘤免疫營養。在此方面各指南的推薦意見不一致，如ESPEN指南【10】及重症醫學會（SCCM）和ASPEN指南【20】支持在輕到中度敗血症患者中應用精氨酸，不推薦在重度敗血症患者中應用，而加拿大臨床實踐指南（CCPG）【21】則認為精氨酸不能應用於敗血症患者。

　　3　推薦意見

　　3.1　胃腸道腫瘤患者：無論術前營養狀況如何，推薦術前應用免疫營養療法5～7天（證據級別：中；推薦級別：強）。

　　3.2　術前營養不良的胃腸道腫瘤患者：術後若無併發症應繼續應用免疫營養療法5～7天，若伴有併發症則應持續應用至經口進食恢復且能提供60%的能量所需時【22,23】（證據級別：中；推薦級別：強）。

　　3.3　非手術胃腸道腫瘤患者：可以應用免疫營養療法（證據級別：低；推薦級別：弱）。

　　3.4　推薦保留腸道功能的胃腸道腫瘤患者：首選腸內途徑應用免疫營養（證據級別：中；推薦級別：強）。

　　3.5　雖然指南對部分單一免疫營養素如精氨酸、谷氨醯胺進行推薦，但其作用機制尚不完全清楚、基礎研究結果不一，且缺乏臨床研究證據，有待於進一步證實（證據級別：低；推薦級別：弱）。

　　3.6　建議使用複合免疫營養配方，暫不推薦應用單一免疫營養素（證據級別：低；推薦級別：強）。

　　3.7　頭頸部腫瘤手術患者：可推薦圍手術期應用免疫營養療法（證據級別：低；推薦級別：弱）。

　　3.8　肝癌、胰腺癌、膀胱癌、婦科腫瘤、造血幹細胞移植患者：可以酌情應用免疫營養療法，建議進行相關臨床試驗明確具體作用（證據級別：低；推薦級別：弱）。

　　3.9　對於敗血症、血流動力學障礙的患者，不推薦應用精氨酸（證據級別：低；推薦級別：強）。

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原文參見：腫瘤代謝與營養. 2016;3(4):224-228.

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