歷史長廊丨阿片類鎮痛藥物發展歷程

阿片類鎮痛葯，也稱為麻醉性鎮痛葯，是指作用於中樞、外周神經系統和胃腸道，主要用於減輕或消除疼痛以及疼痛引起的精神緊張和煩躁不安等情緒反應，但不影響意識及其他感覺的藥物。麻醉科醫生對阿片類鎮痛葯都很熟悉，在每天的麻醉工作中都要使用。阿片類藥物有很強的鎮痛作用，是構成全麻的催眠、鎮痛、肌肉鬆弛三大要素中實現鎮痛的支柱藥物。阿片類藥物用於全麻中可以有效抑制氣管插管和手術疼痛刺激引起的應激反應，維持血壓、心率的穩定；還可以用於術後重度和中度疼痛的鎮痛治療，是麻醉和疼痛治療中至今無可替代的良藥。從這個意義上說，「阿片是上帝賜予人類的禮物」。

給我們印象最深的有關阿片的大事件要數1840年的中、英兩國間的鴉片戰爭。中國人民對鴉片開展的禁煙運動及隨後的鴉片戰爭是中國近代史的開端，從此，中國淪為半殖民地半封建社會。

對阿片類鎮痛葯發展歷程的簡單梳理能幫助我們更好地了解它們的來世今生。當然，阿片類藥物是個大家族，其中涉及的藥物眾多，在此，我們主要就臨床工作中應用最多的阿片受體激動劑做一簡單介紹。

圖1.罌粟科植物罌粟1阿片及嗎啡的發現

阿片又名鴉片，舊時俗稱洋煙、大煙、鴉片煙，是罌粟科植物罌粟（Papaver somniferum L.）未成熟果實漿汁的乾燥物。公元前五世紀左右，希臘人稱其為「阿扁」（音譯）。公元六世紀初，阿拉伯人把罌粟傳到了波斯，波斯人把「扁」發音為「片」，故有了「阿片」一詞。在南北朝時期，罌粟傳入中國，中國人把「阿」又讀成了「鴉」。從此，在中國就有了「鴉片」一詞。

圖2.鴉片

人類同罌粟接觸的歷史，幾乎同人類自身的歷史一樣長。在已經滅絕的尼安德特人的生活遺迹上，就出現了罌粟的痕迹。人類栽種罌粟的歷史可以追溯到新石器時代。五千年前，蘇美爾人的楔形文字稱罌粟為「快樂植物」。荷馬史詩中，罌粟被稱為「忘憂草」，可見其功效。在一天的勞作之後，煮上一壺罌粟茶，讓一天的疲憊融化在這種「歡樂草」的茶湯之中。不久之後，亞述人發現只要將沒有成熟的果實輕輕切開，白色的乳汁就會從切口處湧出，在乳汁乾燥之後，就成了效力強勁的黑色阿片。在人類歷史上，許多植物比如大麻、古柯樹、曼陀羅、仙人掌，甚至毒蘑菇都為人類消除恐懼、減少痛苦帶來過功效。那時的人類不懂，這種神秘的力量在透支體力，未來的日子會難以收拾。

1806年，德國化學家澤爾蒂納（Friedrich W.Serturner, 1783-1841）第一次從阿片中分離出了一種物質。他用分離得到的這種物質在狗和自己身上進行實驗，結果狗吃下去後很快昏昏睡去，而他本人吞下這些粉末後也久睡不醒。於是他用希臘神話中的夢神嗎啡斯（Morpheus）的名字來命名這種物質為「嗎啡」。

嗎啡是人類發現的第一個生物鹼，在鴉片中的含量約為10%。嗎啡是阿片受體激動劑，其衍生物鹽酸嗎啡是臨床上常用的麻醉性鎮痛葯，有極強的鎮痛作用。

圖3.德國化學家澤爾蒂納

圖4.嗎啡

1874年，倫敦聖瑪麗醫院的英國化學家懷特（C.R Wright）用嗎啡和乙酐合成了二乙醯嗎啡。當時在狗身上試驗，立即出現了虛脫、恐懼和睏乏等癥狀。曾經參與研製出阿司匹林的德國拜耳公司的化學家霍夫曼（Felix Hoffmann）發現，這種化合物比嗎啡的鎮痛作用強4-8倍，之後人們發現它不僅止痛效果好，且迷幻和欣快感更強，同時兼有非凡的提神作用。1898年，在沒有經過完全的臨床驗證的情況下，拜爾公司將它以「非上癮性嗎啡」大批量生產投入市場，當時的目的是為了治療嗎啡成癮者，並且作為強效麻醉劑去推銷。這種新葯被正式定名為海洛因（heroin），該名取自德文heroisch一字，意思是「英雄式的新發明」。起初人們把海洛因當成戒斷阿片及嗎啡毒癮的藥物，海洛因甚至還曾經被用作兒童止咳藥。但是人們很快就發現海洛因比嗎啡的水溶性更大，吸收亦更快，且其脂溶性也較大，易通過血腦屏障進入中樞發揮作用，而它本身的成癮性更強烈。海洛因的合成，不僅沒有成為藥品造福人類，反而成了危害人類的「白色瘟疫」。這也成為拜耳公司歷史上有名的笑話。

圖5.海洛因（heroin）

化學家、藥物學家們一直致力於找尋一種既能有良好鎮痛效果，又沒有成癮性的鎮痛藥物。於是，開啟了一百年來人工合成阿片類藥物之路。1916年，德國法蘭克福大學的Freund和Speyer從生物鹼蒂巴因（thebaine）中提取出半合成阿片類藥物羥考酮（Oxycodone）。1917年，羥考酮就被應用於臨床。1928年初，默克將名為SEE的合劑提供給市場，其中含有：東莨菪鹼、羥考酮和麻黃鹼。隨後，這個藥物被改名為Scophedal。加入麻黃鹼為的是減少羥考酮對循環和呼吸的影響。1939年5月，羥考酮進入美國市場。由於羥考酮生物利用度高，給葯途徑多，因而在臨床上應用廣泛。但在臨床發現大劑量、連續使用羥考酮後，突然中斷或減量，部分病人出現了戒斷綜合征。這提示羥考酮同樣具有其他阿片類藥物常見的成癮不良反應。美國食品與藥品監督管理局（FDA）於1997年批准鹽酸羥考酮控釋片（oxycodone hydrochloride controlled-release tablets）用於治療需要服用數天阿片類鎮痛藥物的中、重度疼痛患者。羥考酮緩釋片2003年進入我國，其靜脈製劑2013年進入我國，由於其具有雙受體（μ和k受體）激動效應，鎮痛作用強，特別是緩解內臟痛更有效，引起噁心和嘔吐的副作用輕，正在成為我國術中，特別是術後鎮痛主要選擇的藥物。

圖6.羥考酮（Oxycodone）

1920年德國的Carl Mannich和Helene Löwenheim首次合成了氫可酮（Hydrocodone）。1924年2月，氫可酮以二氫化可待因醌Dicodid的名字在德國銷售，並於1943年3月23日獲得美國食品藥品監督管理局的批准在美國銷售，並在加拿大以重酒石酸二氫可待因酮（Hycodan）的名字上市。氫可酮一直沒能在臨床上得到很好的應用，直到1978年才出現在美國醫生案頭指導書中。而美國以外的地方，使用更少。據報道，美國以外地區2007年的氫可酮用量佔全世界總用量不到1%。

圖7.氫可酮（Hydrocodone）

氫嗎啡酮（Hydromorphone）1924年由德國合成，1926年用於臨床，1997年在英國上市後開始用於慢性疼痛的治療，緩解癌性疼痛。2013年宜昌人福葯業將氫嗎啡酮仿製成功並在我國上市。在歐美國家，氫嗎啡酮被製成多種製劑，廣泛應用於各種中、重度疼痛的鎮痛治療。氫嗎啡酮又名二氫嗎啡酮或雙氫嗎啡酮，是嗎啡的半合成衍生物，與中樞μ阿片受體親和力極強。它以嗎啡結構為基礎，進行結構改造和優化：在嗎啡的6位羥基氧化為酮羰基，使其脂溶性增加；7、8位雙鍵還原，這也是氫嗎啡酮又叫二氫嗎啡酮或雙氫嗎啡酮的原因，這樣的結構改造使其鎮痛效能增加，副作用減少。

圖8.氫嗎啡酮

1939年德國化學家Otto Eisleb合成的哌替啶（杜冷丁，Meperidine）是第一個合成的阿片類藥物。白色結晶性粉末，味微苦，無臭，其作用和機理與嗎啡相似，但鎮靜作用較小，僅相當於嗎啡的1/10-1/7。長期使用會產生依賴性，被列為嚴格管制的麻醉藥品。由於哌替啶的代謝產物有明確的副作用，現在其使用量明顯減少。

圖9.哌替啶

二氫埃托啡（Dihydroetorphine）是十九世紀六十年代開發的一種強效阿片類鎮痛葯，剛開發時在中國得到到了臨床應用，是作用最強的鎮痛葯，對人體的鎮痛效果約為嗎啡的250-1000倍，同時也產生很強的心理依賴性。現在已較少使用。

圖10.二氫埃托啡（Dihydroetorphine）

圖11. 保羅·楊森博士（Paul Janssen）

阿片類鎮痛葯中，不得不提到的是芬太尼家族。芬太尼家族經過五十年的發展和臨床應用，早已為大家所熟知。說起芬太尼家族，要從楊森說起。保羅·楊森（Paul Janssen）博士（1926-2003）是世界知名的化學家和藥學家，在其一生中創製了80多種新葯，其中許多藥物在現代疼痛學和麻醉學史上佔有重要地位。阿片類藥物芬太尼家族，就是出自楊森博士之手。保羅·楊森博士對強效鎮痛藥物的開發頗感興趣，一生致力於新型鎮痛藥物的研究，他在哌替啶的基礎上做了改造，終於在1960年首次成功合成了比嗎啡鎮痛效果更強，副作用更小的鎮痛葯芬太尼(Fentanyl)。後來，又經過不懈努力，在1974年成功合成舒芬太尼(Sufentanil)，1976年成功合成阿芬太尼(Alfentanil)，1990年成功合成瑞芬太尼(Remifentanil)。

1、芬太尼

芬太尼（Fentanyl）於1961-1965年在西歐大部分國家上市，1968年作為英諾佛（Innovar）復方成分之一獲FDA批准；1972年前後芬太尼單方製劑獲FDA批准。芬太尼為阿片受體激動劑，主要作用於μ阿片受體。μ1受體：鎮痛、鎮靜、心率減慢；μ2受體：呼吸抑制、欣快感、依賴性。其脂溶性高，容易透過血-腦屏障，因而起效較快，表觀分布容積較大，約為4.1L/kg，容易分布在肌肉、脂肪、胃壁和肺組織。單次注射作用時間較短，反覆注射，可出現蓄積作用。芬太尼臨床大劑量（>50ug/kg）具有麻醉作用，1969《新英格蘭醫學雜誌》介紹了一篇文章「大劑量阿片類藥物麻醉」；1977年斯坦利應用大劑量芬太尼取代嗎啡用於心臟手術。

圖12.芬太尼（Fentanyl）

2、舒芬太尼

舒芬太尼（Sufentanil）於1979年首次上市，1984年美國FDA批准上市，2005年國產舒芬太尼上市。舒芬太尼在肝臟代謝，代謝產物有兩種:一是N-去烴基化，二是O-去甲基化。去甲基舒芬太尼具有臨床活性，鎮痛效果為舒芬太尼十分之一，與芬太尼類似，這是舒芬太尼鎮痛持續時間長的原因之一。舒芬太尼作為強阿片類藥物，其與μ型阿片受體的親和能力是芬太尼親和能力的7-10倍，與受體的結合具有飽和性、可逆性和特異性；親脂性為芬太尼的2倍；靜脈內用藥的效價比是芬太尼的10倍；椎管內用藥的效價比是芬太尼的4-6倍；在藥效學方面，舒芬太尼有一定的鎮靜作用，協同鎮靜催眠葯使用能顯著降低鎮靜催眠葯的用量，相比於芬太尼，其血流動力學更穩定，對循環系統、呼吸系統的影響都要更低，對於過度應激反應的抑制作用要高於芬太尼，適用於大、中型手術，其能有效減少術後心肌缺血，是心臟手術的常用藥物，現在已經成為我國術中和術後鎮痛的主要藥物。

圖13.舒芬太尼

3、阿芬太尼

阿芬太尼（Alfentanil）也是芬太尼的衍生物，鎮痛強度較芬太尼低，約為其四分之一，而作用持續時間為芬太尼的三分之一。阿芬太尼曾被認為可用於持續靜脈輸注，但長時間輸注後其作用時間可延長，故需要持續輸注。阿芬太尼在我國已完成臨床驗證，正待獲批上市。

圖14.阿芬太尼（Alfentanil）

4、瑞芬太尼

瑞芬太尼（Remifentanil）於1996年在德國首次上市，獲美國FDA批准作為靜脈用速效、超短效的麻醉性鎮痛葯，1997年在英國、美國相繼上市，其後在法國、義大利、澳大利亞等國陸續上市；1998年歐聯體、美國將其用於心臟手術。2000年我國宜昌人福葯業仿製成功後上市，瑞芬太尼作為新一代的超短效μ受體激動劑，靜脈給葯達峰時間為1.2分鐘，T1/2Keo為1分鐘，時量相關半衰期（t1/2cs）較恆定，為3-6分鐘。代謝方式為非特異性酯酶，主要是紅細胞和組織中的非特異性酯酶水解，具有鎮痛深度最可控、作用消退時間可預測、無二次呼吸抑制、對重要器官影響最小等特點，但長時間、大劑量使用後可誘發痛覺敏化，需提早預防之。

圖15.瑞芬太尼（Remifentanil）

現代醫療離不開阿片類鎮痛藥物，它們被廣泛應用於急性銳痛如嚴重創傷、燒傷、臨床手術等；慢性疼痛如癌症疼痛等。嗎啡用在心肌梗死而血壓尚正常者，可使患者鎮靜，並減輕患者因胸痛及窒息感所產生的精神恐懼；用於心源性哮喘可使肺水腫癥狀暫時有所緩解；麻醉和手術前給葯可使患者保持鎮靜。

17世紀的英國醫生、臨床醫學的奠基人托馬斯.悉登漢姆（Thomas Sydenham）寫道：「我忍不住要大聲歌頌偉大的上帝，這個萬物的製造者，它給人類的苦惱帶來了舒適的鴉片，無論是從它能控制的疾病數量，還是從它能消除病痛的效率來看，沒有一種藥物有鴉片那樣的價值」。可惜凡事都有兩面性，如此良藥既能緩解疼痛，讓人產生舒適和幸福感，同時也會出現噁心、嘔吐、便秘、瘙癢等，甚至出現致命性呼吸抑制，使用不當也將導致機體成癮，對人的身心健康和社會損害不可小視。

人們對阿片類藥物成癮的深深恐懼有其歷史原因，但長期的臨床實踐證明，以止痛治療為目的，阿片類藥物在常規劑量規範化使用情況下，疼痛患者出現成癮的現象並不多見。關於阿片類藥物使用的誤區不僅存在於患者中，也同樣存在於從事醫療工作的臨床和科研工作人員中，阿片類藥物的正確使用應包括兩個方面，一是要杜絕藥物的濫用，二是要指導有適應症的人群正確使用，為了減輕患者由於各種疾病引起的疼痛，醫務工作者應遵循正規的疼痛治療指南，充分發揮阿片類藥物在治療疼痛中的作用，並採取積極的防範措施，最大限度地減少或者避免此類藥物的不良反應。

耐受和依賴的存在以及對於耐受和依賴可能發生的恐懼，都不應該干擾阿片類藥物的正確應用，應當讓患者在無痛中享受生活，提高生活品質。同樣，我們也期待科技的進步，醫學的發展能在不久的將來帶給我們更有效，副作用更小的新葯造福人類。

白雪 中華醫學會麻醉學分會

庄蕾 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院麻醉科

張美玲 宜昌人福葯業有限責任公司

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