抗凝後的出血怎麼辦？這裡有一份超全攻略│附最新ACC指南解讀

06-08

作者：上海市第一人民醫院劉少穩

抗凝是心房顫動（房顫）治療的核心策略，對於靜脈血栓的預防和治療、心臟內血栓形成的預防具有重要意義。既往有血栓栓塞病史、行心臟機械瓣置換術後、生物瓣置換術後早期（3個月）以及應用左心室輔助裝置等心臟機械支持治療的患者也需要抗凝。隨著人口老齡化趨勢的加重，檢測技術的發展，越來越多的房顫及其他類型患者需接受抗凝治療。

近些年的研究提示，新型口服抗凝藥物（NOAC）或直介面服抗凝劑在房顫血栓栓塞事件預防中的獲益風險優於華法林，其在靜脈血栓栓塞預防和治療中的作用優於低分子量肝素。隨著上述證據的積累及特異性拮抗劑的面市，NOAC的臨床應用將逐漸普及。雖然抗凝治療帶來的獲益是明顯的，但也伴隨著出血風險的增加，並使患者相關併發症的發生率和死亡率升高。

近日，《美國心臟病學會雜誌》（J Am Coll Cardiol）發布了《口服抗凝葯患者出血管理的決策路徑美國心臟病學會（ACC）專家共識》（以下簡稱「共識」），共識聚焦於因各種原因服用華法林或NOAC發生出血患者管理流程的制定，決策路徑主要包括三個部分，即出血程度的判斷、出血的治療和管理以及出血後的管理，出血後的管理包括評估患者是否有必要繼續接受抗凝治療，以及何時再開始抗凝治療。

此外，共識還對與抗血小板治療相關的出血管理進行了論述，這是有關口服抗凝葯患者出血管理的第一個專家共識。在口服抗凝葯所致出血管理的多個相關領域，臨床證據還有待積累，共識提供的決策路徑和專家經驗，對改善口服抗凝葯所致出血管理水平的提升具有重要意義。

出血程度的判斷

對於出血患者的評估包括病史採集、體格檢查和實驗室檢查，以了解血流動力學是否穩定、出血的部位、時間和程度。大出血是指伴有血流動力學不穩定、發生於關鍵部位、血紅蛋白下降≥2 g/dl或需要輸血2個單位及以上的出血。非大出血有時也需要醫療干預或住院治療，這類出血也被稱為臨床相關非大出血。共識對關鍵部位出血、臨床表現及可能的預後做了詳細的定義和描述（表）。

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關鍵部位的出血量雖然可能不多，但處理不及時會引起嚴重致殘或致死，關鍵部位出血在常規治療的基礎上多需要外科干預才可有效止血。顱內及其他中樞神經系統出血包括腦實質、硬膜下、硬膜外和蛛網膜下腔出血，也包括脊髓內或外、眼內出血，可引起意識喪失、致殘、失明或死亡。其他關鍵部位出血包括心臟壓塞、血胸、腹腔內出血或腹膜後出血，也包括氣道、後鼻腔出血及肢體肌間出血和關節內出血。消化道不是關鍵出血部位，但大量消化道出血可引起血流動力學不穩定。

應密切監測所有大出血患者，並了解患者服用抗凝藥物的類型、最後一次服藥時間和劑量，並應注意評估可能影響或加重患者出血的伴隨疾病情況及相應的治療方案，包括是否同時服用抗血小板藥物、有無血小板減少、尿毒症或肝臟疾病等。大出血患者如合併有心絞痛、心肌梗死、心力衰竭或外周動脈血管疾病，則住院期間死亡率較高。

對於所有與抗凝藥物相關的大出血或臨床相關非大出血患者，應評估其凝血功能，血漿凝血酶原時間（PT）和國際標準化比值（INR）與華法林抗凝強度密切關係，但應用實驗室檢測指標評估NOAC的抗凝強度則較複雜。稀釋凝血酶時間（dTT）和蝰蛇毒凝血時間（ECT）可較準確地反映達比加群的抗凝作用，但這些特異性的檢測指標目前在多數醫院尚未開展。

凝血酶時間（TT）也可敏感反映達比加群的抗凝作用，TT正常提示沒有與臨床相關的達比加群抗凝作用，但延長的TT無法定量評估達比加群的血漿濃度，以及其是否與出血相關。活化部分凝血活酶時間（aPTT）延長提示存在達比加群抗凝作用，aPTT延長的程度也與出血風險的增加相關。但aPTT正常並不能排除存在達比加群抗凝作用，尤其是當所用aPTT檢測試劑不敏感時。

抗Xa因子活性測定可用於評價阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班的抗凝作用，PT延長也可以提示Xa因子抑製劑的抗凝作用，並且PT的延長程度也與出血風險的增加相關，但PT正常並不能作為排除標準。

出血的治療和管理

對於所有的大出血或臨床相關非大出血處理的第一步即停用口服抗凝葯，繼續出血者則應局部壓迫或填塞止血，同時應建立通暢的靜脈補液通路，快速擴容、輸入血液製品，維持血流動力學穩定。一般情況下應維持血紅蛋白≥7 g/dl、血小板≥50×109/L、纖維蛋白原＞100 mg/dl，對於冠心病、尤其是急性冠脈綜合征患者應維持血紅蛋白≥8 g/dl。隨機對照研究還提示，對於創傷患者早期應用（3小時內）氨甲環酸可以減少出血，降低總死亡率。

臨床還應注意評估患者的基礎疾病或伴隨疾病情況，如腎功能不全可影響NOAC的代謝，而達比加群約80%以原型從腎臟排除，應格外關注。嚴重的腎功能不全也可影響血小板的功能，必要時可行血液透析，達比加群是唯一可被血液透析清除的抗凝葯。

而肝功能不全的患者常伴有凝血功能障礙，Ⅹa因子抑製劑主要在肝臟代謝，但目前還沒有研究評估嚴重肝功能不全如何影響Ⅹa因子抑製劑的代謝。而PT、INR和aPTT也無法準確反映肝功能不全患者的止血功能。此外，研究指出輸注血小板對減少與抗血小板治療（如阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑）相關出血的作用有限。近年的隨機對照研究也發現，針對抗血小板治療相關的顱內出血患者中，輸注血小板可增加患者死亡率。

對於威脅生命、關鍵部位或不能控制的活動出血應給予抗凝藥物拮抗劑治療。經上述處理後如仍有活動性出血，應考慮外科或介入方法止血。維生素K 5～10 mg稀釋於25～50 ml生理鹽水中，在15～30 min內靜脈輸入，可於4～6小時內降低INR，而口服則需要18～24小時。皮下注射維生素K的起效時間無法準確預測，因此不建議皮下注射。

維生素K拮抗華法林的抗凝作用需要一定時間，緊急情況下可應用凝血酶原複合物（PCC）或血漿，可首選4因子凝血酶原複合物（4F-PCC），其包含與維生素K相關的4個凝血因子，用量決定於患者的INR和體重（INR 2～4：25 U/kg；INR 4～6：35 U/kg；INR＞6：50 U/kg；最大劑量不超過5000 U）。

多個隨機對照研究提示，在逆轉華法林抗凝作用時，應用PCC與輸注血漿相比，發生血栓栓塞事件的風險相近。在輸注血漿前，需配血型、解凍血漿，均需耽誤一定時間。此外，因1 ml血漿中含有各類凝血因子約1 U，因此在逆轉華法林作用時需要的血漿量很大（15～30 ml/kg），為了適當控制液體用量，臨床上一般血漿用量為10～15 ml/kg。血漿輸注的可能併發症包括容量超負荷、過敏和急性肺損傷，而應用PCC則未見上述併發症，因此在條件允許的情況下建議首選PCC。

與達比加群相關的出血多數可以通過停葯和對症治療控制，如果出血嚴重、需行急診外科或介入手術，則可應用特異性達比加群拮抗劑依達賽珠單抗治療，依達賽珠單抗與達比加群的親和力是達比加群與凝血酶親和力的350倍。

在RE-VERSE AD隨機對照研究中，5 g依達賽珠單抗可迅速拮抗達比加群的抗凝作用，且拮抗作用持續、無促凝作用。如果沒有依達賽珠單抗，可選用活化凝血酶原複合物（aPCC）拮抗達比加群的抗凝作用（50 U/kg，最大劑量為4000 U）。

目前尚無特異性拮抗劑可安全有效拮抗阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班等的抗凝作用，已有的臨床研究提示，4F-PCC（50 U/kg）可部分逆轉阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班等Ⅹa因子拮抗劑的抗凝作用。aPCC也可能有效，但臨床應用經驗有限，因此在條件允許的情況下推薦首選4F-PCC。

對於非大出血也應局部壓迫或填塞止血，並根據出血嚴重程度及抗凝治療是否過量，決定是否應臨時停用抗凝藥物，但對於非大出血尤其是臨床相關的非大出血，一般不主張應用抗凝藥物拮抗劑。非大出血患者一旦出血停止，臨床情況穩定後，應根據需要及時恢復抗凝治療。

出血後的管理

在多數情況下，服用抗凝藥物發生出血併發症後重啟抗凝治療可為患者帶來臨床凈獲益。針對每一例特定的出血患者，應由多學科專家會同患者或家屬共同討論商定、評估重啟抗凝治療的臨床獲益風險比。

多種因素可影響出血後重啟抗凝治療的臨床凈獲益，如果與出血相關的危險因素是可逆的，如INR過高、聯合應用抗血小板藥物、急性或短時間內腎功能惡化影響抗凝藥物的濃度或藥物間存在相互作用等。在糾正上述影響因素後，存在高危血栓栓塞風險的患者應及時重啟抗凝治療。

在重啟抗凝治療時，還應根據患者的年齡、體重、腎功能及聯合用藥情況選擇合適的抗凝藥物和給藥方案。如服用華法林的患者因INR不穩，出血併發症發生風險高的，可考慮換用NOAC；而服用NOAC的患者因不可逆的腎功能惡化造成出血併發症的，則可考慮換用華法林。在評估重啟抗凝治療的臨床凈獲益時，還應考慮出血的特徵，如出血部位（關鍵部位、非關鍵部位）、出血的病因是否已確定並糾正、出血的機制（外傷或自發）以及是否有計划行外科手術或介入治療等。

對於存在高危血栓栓塞風險的患者，在重啟口服抗凝治療前，也可考慮應用低分子量或普通肝素橋接。對於存在高危血栓栓塞風險伴高出血風險的患者，如果存在抗凝治療的相對或絕對禁忌症，可根據相應治療原則選用非藥物治療方法預防血栓栓塞，如房顫患者可選擇左心耳封堵，下肢靜脈血栓患者可選擇短時間內植入可回收的下腔靜脈濾器。