輔助生殖技術的十大併發症及其防治

輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）是指通過對生殖細胞（精子或卵子）進行操作，達到幫助不孕症夫婦實現懷孕目的的一系列技術，包括人工授精（artificial insemination，AI）、體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）及其衍生技術，如單精子卵胞漿內注射技術、胚胎植入前診斷技術、胚胎輔助孵化技術、配子及胚胎冷凍保存技術等。人類應用該項技術於1978年誕生世界首例試管嬰兒，通過我國醫學、遺傳學、生物學界科學家多年不懈努力，我國首例試管嬰兒於1988年成功誕生。近10餘年來，輔助生殖技術在全球發展迅速，在我國的發展更是突飛猛進，體外受精年周期數數以萬計，臨床妊娠率提高了10%以上，成千上萬不孕症家庭受益。 但是，在患者及醫師都歡欣鼓舞的同時，應用該項技術所帶來的併發症也已受到業內學者的廣泛關注。如何在享受新技術豐碩成果的同時，最大限度地降低併發症發生率，使患者付出最小的代價，獲得最大利益，是從事輔助生殖技術工作的學者們關心的問題。 超促排卵藥物引起的併發症有卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）、血栓形成、過敏反應、卵巢腫瘤等，取卵移植手術引起的併發症有卵巢蒂扭轉、盆腔出血、盆腔感染、臟器損傷、尿瀦留等，與妊娠相關的併發症有多胎妊娠、異位妊娠、流產等，本文簡要介紹輔助生殖技術的十大併發症及其防治。 一、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）】 1. 卵巢過度刺激綜合征（OHSS）概念： 指由於卵巢接受促性腺激素（Gn）刺激後產生的，以腹水、胸水、卵巢增大、血容量降低、血液濃縮、少尿為表現的綜合征。該綜合征多由促排卵治療引發，多為醫源性疾病，在超促排卵周期，其發生率約5%～8%，重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）約佔2%，自然排卵周期發生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）極為少見。 2. 卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生機制： 目前，卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生機制仍未明確，對其解釋的學說之一，認為卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是一種血管滲漏綜合征（vascular leak syndrome，VLS），在控制性超排卵過程中，Gn和絨毛膜促性腺激素（hCG）的相繼作用，使體內血管內皮細胞和中性粒細胞活化，釋放組胺、前列腺素和血管內皮生長因子（VEGF）等炎性介質，增加血管通透性，血管內液體滲漏至第三間隙，導致水電解質紊亂、血容量不足、臟器灌注不足、器官功能障礙、漿膜腔積液。另外，腎素-血管緊張素系統也參與了卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發病，研究發現，黃體生成素（LH）和hCG可啟動腎素基因表達，使全身微動脈收縮，促進血管新生，使血管通透性升高。 3. 卵巢過度刺激綜合征（OHSS）高危因素： 發生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的高危因素包括： （1）年輕、體重指數低的多囊卵巢綜合征患者； （2）多囊卵巢疾病（polycystic ovary disease，PCOD）患者； （3）高胰島素血症患者； （4）使用高劑量FSH（重組和尿源性無差異）； （5）應用Gn釋放激素激動劑（GnRHa）降調節； （6）應用hCG黃體支持。 4. 卵巢過度刺激綜合征（OHSS）臨床表現及分期： 按發生時間不同，卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的臨床類型分為兩種，一種為早髮型，於注射hCG後3～7 d發生，病程7～10 d，其發生與外源性hCG使用有關；另一種為晚髮型，於注射hCG後12～17 d發生，病程15～45 d，其發生與內源性hCG升高有關，常合併妊娠。早髮型往往為自限性，對症處理後多可緩解。晚髮型與妊娠相關，病程進展迅速，病情常較重，病程長，因合併妊娠，處理難度較大。部分患者早髮型自限，妊娠後又發生晚髮型卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。 另外，有些特殊類型，並未使用FSH、hCG，仍發生卵巢過度刺激綜合征（OHSS），如自然妊娠、克羅米芬促排卵周期、產後並發卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。其原因可能是血FSH受體（FSHr）基因突變，致個體對hCG的敏感性顯著增加，妊娠期胎盤來源的hCG刺激FSH受體，導致卵巢多卵泡被募集等。這些特殊類型卵巢過度刺激綜合征（OHSS）往往因無明確促排卵藥物應用病史、大多妊娠順利等原因誤診，某些患者腹膜刺激可使血CA-125水平顯著升高，易誤診為卵巢惡性腫瘤而行剖腹探查術，甚至切除卵巢。自發性卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生比較晚，一般6～25周發生，也有產後發生，也是誤診原因之一。 5. 卵巢過度刺激綜合征（OHSS）預測： 要有效預防或減少卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發生，在超促排卵過程中和胚胎移植前進行預測很有必要。對於體重指數BMI<22.5 kg/m2、基礎竇卵泡數≥19個、基礎LH/FSH比值≥2的年輕患者，使用FSH後優勢卵泡及生長卵泡個數≥25個、獲卵數≥20個、hCG日雌二醇（E2）水平≥5000 pg/ml的患者，應高度重視卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生的可能性。 6. 卵巢過度刺激綜合征（OHSS）預防措施： （1）減量或避免使用hCG：由於hCG的使用與卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發病有著明確的因果關係，臨床學者一直在探索如何既阻斷hCG這一觸發點，又不影響卵子成熟及獲卵的方法。Schmidt及Isik等研究顯示，超促排卵周期使用hCG 3000～10 000 IU各個劑量進行促卵成熟，其獲卵率、卵子成熟率、妊娠率無差異，相對較小劑量hCG既可觸發卵子成熟，又可避免患者暴露於過大劑量hCG而發生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的危險中。因此，減少hCG使用量成為降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率的可能方法之一。 另外，對於具有卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生高風險特點的患者，不使用GnRHa進行垂體降調節，採用Gn釋放激素拮抗劑抑制內源性LH峰，卵泡成熟後，利用GnRHa的起爆（flare up）效應替代hCG促卵成熟，能夠極為有效地阻止卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發生。 （2）口服避孕藥（OC）預處理：多囊卵巢綜合征患者由於體內較高的LH水平及對FSH刺激的高度敏感性，往往容易發生卵巢過度刺激綜合征（OHSS），通過口服避孕藥2～3周期的預處理後，可以降低患者體內雄激素及LH水平，可能有利於防止超促排卵中過多卵泡生長和過高E2水平導致的卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生。有研究顯示[7]，延長達英-35預處理時間，空卵泡率和卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率下降，受精率得到改善。 （3）減少Gn的使用量：Gn的使用是超促排卵不可避免的環節，使用劑量選擇體現了醫師對於該患者卵巢反應性預測的準確性。劑量過低，未達到卵泡生長所需的FSH閾值，卵泡生長受限，不能獲取滿意的卵泡數量和質量；劑量過高，過多卵泡生長，引起體內E2水平過高，易誘發卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。因此，對於具備卵巢過度刺激綜合征（OHSS）高危因素的患者，盡量減少Gn用量，避免體內E2水平過高，也是預防卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生的措施之一。但如何選擇Gn的最低有效劑量，有待對患者的個體化評價。 （4）全胚冷凍：如果控制性超排卵過程中出現了優勢卵泡及生長卵泡個數≥25個、獲卵數≥20個、hCG日E2水平≥5000 pg/ml等情況，發生早髮型卵巢過度刺激綜合征（OHSS）風險很高。外源性hCG的作用持續7～10 d，多數患者病情輕，在此期間進行對症處理易於緩解。但一旦進行胚胎移植並妊娠，內源性hCG使得晚髮型卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生，且隨著妊娠進展，病情加重並複雜化。因此，當患者存在卵巢過度刺激綜合征（OHSS）高發風險時，進行全胚冷凍，待病情緩解再行解凍胚胎移植，是預防卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的一條有效途徑。但前提是該中心胚胎實驗室胚胎冷凍解凍技術值得信賴。 （5）Coasting：當控制性超排卵出現過多卵泡發育及過高E2水平時，有學者採用暫停注射Gn的方法，期待部分卵泡停止生長及閉鎖，降低體內E2水平，期望達到降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生的目的。具體操作為，當20%～30%的主導卵泡直徑>15～18 mm、總卵泡數>20～30個、血清E2值>2500～6000 pg/ml時停止使用Gn，當E2值降至安全範圍、FSH值降至5 IU/L時即開始注射hCG，可以部分阻止卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生，或降低其嚴重程度。但也有研究認為，採用Coasting方案會導致獲卵數下降、卵子的質量和胚胎的著床率下降。 （6）限制性促排卵方案（limited ovarian stimulation，LOS）：GnRHa長方案超排卵，當最大卵泡直徑達到12～14 mm時終止Gn的使用，注射hCG，稱為LOS方案。其理論基礎為：當卵泡直徑達到12 mm時注射hCG能得到具有進一步發育能力的成熟卵母細胞，而提前注射hCG，避免了成批的小卵泡的進一步發育，控制了卵泡壁細胞的進一步增殖，減少了血管活性物質的釋放，獲卵數減少，注射hCG前E2水平得到控制，從而達到降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）風險的目的。 7. 卵巢過度刺激綜合征（OHSS）治療： 卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的處理原則是擴容、支持對症、嚴密監護及抗凝。 由於大量蛋白漏出使得血容量急劇減少，所以擴容是治療卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的當務之急。可選擇血漿、白蛋白、血漿代用品等。羥乙基澱粉是一種較好的血漿代用品，其擴容效果較好，可降低白蛋白使用量，既能降低費用，又能降低血源性感染風險。用量為500～1500 ml/d，靜脈滴注。 同時，由於大量血管內液體丟失，應足量進食高蛋白液體食物，適量靜脈補充液體及電解質，防止水電解質紊亂。可使用低分子右旋糖酐擴張微循環。 在充分擴容治療後，如患者胸腹水生長過快，腹脹、胸悶癥狀過重，可以適當使用利尿劑、胸腹水引流等措施，以減輕癥狀。 應每日嚴密監控液體出入量、生命體征、血液濃縮狀態、電解質紊亂情況，及時對症處理。對於出現高凝狀態患者，應給予適當抗凝治療，預防血栓形成。 近年來，一些新的嘗試也見報道。使用糖皮質激素抗炎、抗水鈉瀦留，在hCG日或取卵日開始口服潑尼松5～10 mg/d，共5～10 d，可減輕卵巢過度刺激綜合征（OHSS）癥狀，降低其發生率，對妊娠結局無影響，但對胎兒的致畸作用尚無資料證實。使用小劑量多巴胺，可使腎、腸系膜與腦組織血管擴張，腎血流量增多，排鈉利尿作用增強，用法為40 mg/d,3～5 μg·kg－1·min－1靜滴，用藥6～10 d。使用時應進行嚴密的心電監護，嚴密監測血壓、心率等，確保小劑量滴入。 腹水超濾濃縮回輸治療，可保留血清中的白蛋白、維持血漿蛋白的濃度，消除腹水中大量卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的致病因子，也不失為一種治療選擇，但需要專門的設備及較嚴格的防污染措施。 近年來，中藥治療卵巢過度刺激綜合征（OHSS）也成為中西醫結合研究熱點，具通利小便、恢復腎臟功能作用，藥效持續和緩，如有妊娠還可同時安胎。脾腎陽虛型採用白朮散合真武湯，陰虛火旺型用豬苓湯加減。 不得不提的是，心理干預對於卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的治療具有很好的輔助作用，醫務人員熱情、真誠、和藹的態度，採取傾聽、指導、勸解、鼓勵、安慰疏導的方法，同時，對家庭中的主要成員也進行心理指導，可以緩解患者對突發病情的焦慮，樹立戰勝疾病的信心。 二、血栓形成 控制性超排卵引起的高E2水平，血液高凝狀態，是誘發血栓形成的關鍵。血栓形成也是卵巢過度刺激綜合征（OHSS）非常嚴重的臨床表現之一，文獻報道，控制性超排卵深靜脈血栓發生率為0.04%。以頸部靜脈、顱內動靜脈多發，也可發生於上下肢深靜脈。主要癥狀常為上、下肢疼痛、頸痛、頭痛、癲癇發作、偏癱等。其發病機制包括：高E2水平導致血液高凝和卵巢過度刺激綜合征（OHSS）導致的血液濃縮和凝血機制的失衡、患者局部的解剖異常以及由於患者基因突變、系統性紅斑狼瘡和抗磷脂抗體綜合征而存在易栓症等。 國內控制性超排卵後發生血栓者也可見報道。對於控制性超排卵後並發重度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的患者尤其需要提高警惕，對於患者主訴頭痛、頸肩痛、四肢疼痛均不能輕易放過，需嚴密觀察，及時進行相關檢查，及時處理。對高危患者使用阿司匹林也是一種預防措施。 血栓形成的治療方法包括：抗凝、溶栓、終止妊娠等。 三、多胎妊娠 由於輔助生殖技術期望獲得較高的妊娠率，往往移植多個胚胎，引起多胚胎種植；輔助孵化技術應用，使得單卵雙胎髮生率增加；體外培養環境使胚胎內細胞團分離概率增加；以及胚胎培養技術提高，種植率增加，導致輔助生殖技術多胎率遠遠高於自然妊娠。 自然雙胎妊娠發生率為1/90，三胎妊娠發生率為1/8100；而輔助生殖技術雙胎妊娠發生率為20%～30%，三胎妊娠發生率為0.1%～5.0%。 眾所周知，多胎妊娠是一種高危妊娠，其母嬰併發症遠高於單胎妊娠，因此，當多胎妊娠發生後，有必要採取介入性方式避免多胎，特別是三胎以上妊娠繼續下去，這種方式即減胎術。 減胎術的途徑通常有經陰道減胎術和經腹減胎術。在妊娠12周以前，常採用經陰道超聲引導下減胎術。但有些學者認為，某些染色體異常的胎兒，在妊娠11～20周自然死亡的概率達32%，為使異常胎兒有自然減胎的機會，應推遲至28～33周時行選擇性減胎術，此時應採用超聲引導下經腹減胎術。 經陰道減胎術方法有： （1）物理方法：單純胎心穿刺法、胚體胎心抽吸法和胎兒絞殺法等。 （2）化學方法：經穿刺針向胎兒心臟或心臟附近注入1～2 ml 10%氯化鉀使胎心搏動停止、經穿刺針向胎兒心臟或心臟附近注入1～2 ml氯化鈉等。 經腹減胎術方法有： （1）胎兒心臟或胸腔穿刺注葯； （2）臍帶穿刺注葯； （3）胎兒心臟熱凝； （4）臍帶結紮。 在多胎妊娠中，存在一種特殊的形式，即單絨毛膜多胎。由於單絨毛膜多胎具有多個胎兒血液供應來自同一個胎盤、胎盤血管吻合率高達80%～100%的特點，胎兒血管內注射氯化鉀等保守方法不能應用，主要通過臍帶血流阻斷技術來完成減胎術。 單絨毛膜多胎特有的併發症包括：雙胎輸血綜合征、雙胎反轉動脈灌注、嚴重的雙胎生長不一致以及胎兒畸形。為保證有一個正常胎兒的出生，往往需要及時行減胎術。常採用胎兒鏡減胎術或宮內治療技術。 （1）臍帶血管雙極電凝術：操作簡單，但可能並發出血，而引起胎盤、胎兒失血； （2）射頻消融術：溫度較高、對胎兒有損害，容易出現斷端出血； （3）臍帶血管結紮術：要求技術水平高，利用激光凝固胎盤血管交通支，常用於雙胎輸血綜合征。 四、異位妊娠 自然妊娠異位妊娠發生率為1.9%，而IVF妊娠周期異位妊娠發生率為2.1%～9.4%。 1. 異位妊娠發生的危險因素有： （1）輸卵管積水：逆流沖刷，干擾胚胎正常種植過程；積水導致輸卵管腔增大，胚胎易進入；積水內有毒物質損傷內膜容受性，胚胎遊走於輸卵管種植；積水合併感染，損傷內膜容受性，胚胎遊走於輸卵管種植。 （2）輸卵管手術史，使進入輸卵管的胚胎無法回到宮腔。 （3）胚胎質量不佳，不能及時種植於子宮內膜，而遊走到輸卵管。 （4）子宮內膜厚度、形態異常，不適合胚胎種植，胚胎遊走於輸卵管種植。 （5）促排卵藥物使用：超生理水平的雌孕激素及二者的不協調性，導致輸卵管蠕動強度、頻率、方向改變；超生理水平的雌孕激素及二者的不協調性，降低子宮內膜容受性。 （6）移植多個胚胎，增加了胚胎種植於輸卵管的概率。 2. 診斷： 胚胎移植史、移植後2周血hCG值低，且無對數增長。移植後3～4周經陰道超聲檢查，宮內未見孕囊，附件區見混合型回聲區，或附件區見妊娠囊或見原始心管搏動。值得注意的是，由於輔助生殖技術常多胚胎移植，應警惕宮內外同時妊娠發生，超聲檢查發現宮內妊娠囊後，認真掃查附件區是非常必要的。 3. 預防： （1）提高胚胎移植技術，在超聲引導下胚胎移植；避免刺激子宮引起宮縮；控制胚胎釋放位置於宮腔中部；避免放置移植液過多、注液壓力過高等。 （2）IVF術前積極處理輸卵管積水，嚴重積水術前行輸卵管近端結紮術、輸卵管切除術，反覆發作積水者，抗感染治療。 （3）囊胚移植更符合胚胎髮育及輸送的生理時間，更易於種植於子宮內膜。 據統計，胚胎移植術後卧床時間長短與異位妊娠發生率無相關性；移植第2天或第3天胚胎與異位妊娠發生率無相關性。 4.治療： 包括腹腔鏡下輸卵管切除術、藥物保守治療、開腹輸卵管切除術等。 五、流產 輔助生殖技術的流產發生率較高（5%～20%），其首要相關因素為年齡。隨著年齡增加，卵母細胞數量減少，質量下降，染色體異常發生率增加；年齡增加，子宮內膜對性激素反應有不同程度下降，內膜容受性下降。男方年齡≥40歲也是一個重要危險因素，這可能與精子質量下降有關。其次，既往流產史可作為預測流產的重要指標。臨床資料顯示：有1次流產史者，其IVF流產率為20%；2次流產史，IVF流產率為26%；3次流產史，IVF流產率為34%。所以，IVF前應仔細查找流產相關原因，盡量避免流產發生。另外，支原體、衣原體、單純皰疹病毒、巨細胞病毒感染、多囊卵巢綜合征、肥胖、胰島素抵抗、胚胎質量差、子宮內膜異位症、抗磷脂抗體陽性、凝血功能異常（如D-二聚體）也是相關因素。 預防輔助生殖技術流產的途徑包括：查找並處理既往流產原因、改善內分泌環境：胰島素增敏劑、控制性超排卵周期避免過高E2水平、減少不必要的宮腔操作、黃體酮聯合雌激素黃體支持、改善胚胎培養環境、提高胚胎質量等。 六、卵巢蒂扭轉 應用輔助生殖技術後卵巢蒂扭轉的發生率為0.1%。其發病原因可能為控制性超排卵後卵巢增大、質地不均勻，劇烈活動、突然排空膀胱、腸蠕動活躍、妊娠後子宮增大等均可能導致卵巢向同一方向扭轉而難以複位。 診斷：患者有控制性超排卵、取卵病史；突然的體位變化；突發下腹疼痛，局限於患側，可放射至腰腿部，可伴噁心嘔吐；超聲示卵巢增大，卵巢血管多普勒無血流信號；下腹部壓痛和不同程度的肌緊張、反跳痛。 治療：原則為早期診斷、早期治療。輕度患者可改變體位，待卵巢自然複位。重度患者首選手術治療，先保守複位，觀察卵巢血運恢復情況，卵巢壞死才行切除術。另外腹腔鏡或陰道超聲下卵巢囊腫抽吸，減小卵巢體積，減輕重量，待自然複位，也是一種選擇方案。 七、盆腔出血 盆腔出血的發生率為0.07%。發生原因有：凝血功能障礙導致卵巢穿刺針眼出血或卵泡腔內出血、誤穿盆腔大血管、穿刺針劃傷卵巢表面或盆腔臟器表面等。 臨床表現為：腹痛、腹脹、無力、噁心嘔吐；下腹壓痛及反跳痛，移動性濁音陽性；血壓下降、脈搏增快；超聲見盆腔積液，或可見不規則混合型回聲。 治療：少量出血可給予止血藥、補充血容量、卧床休息，觀察生命體征；大量不可控制的內出血則應立即開腹手術止血。合併血液系統疾病患者應尋求專科協助治療。 八、盆腔感染 盆腔感染髮生率為0.4%～1.3%。臨床表現為盆腔炎、輸卵管卵巢膿腫、腹膜炎所致的腹痛、發熱、白細胞升高、血沉和C反應蛋白升高、子宮直腸窩或附件區包塊。發生原因有：穿刺時將陰道的病原菌帶入盆腔和卵巢；曾患盆腔炎性疾病未治癒；損傷腸管引發的病原菌感染。 預防措施：IVF前進行充分的陰道準備，包括常規婦科檢查、陰道微生物檢查，必要的陰道清潔治療等；取卵時避免多次經陰道穿刺。 治療：靜脈應用抗生素；膿腫引流；取消移植，全胚冷凍。 九、臟器損傷 包括陰道撕裂傷、膀胱出血、腸管損傷、輸尿管損傷、盆腔神經損傷、腰椎損傷等，可根據各臟器功能障礙情況進行診斷和治療。 十、尿瀦留 輔助生殖技術手術後，少數患者膀胱內積有大量尿液而不能排出，其原因可能有：取卵術後疼痛，不敢排尿；移植術後對胚胎是否會排出的焦慮、窘迫使得排尿不能進行；膀胱損傷致膀胱內積血，阻塞尿道不能排尿；輸尿管損傷。 處理：IVF術前加強患者教育，術中術後加強心理護理，進行心理疏導，採用物理療法，熱敷小腹、會陰部、流水聲誘導、膀胱前壁、底部輕柔按摩數十次。以上措施均不能緩解，有強烈尿意、腹脹難忍、叩診膀胱充盈平臍者，可採用導尿術。發現血尿及時判斷出血來源，及時進行導尿膀胱沖洗等處理。 輔助生殖技術併發症多數是由於醫療行為所致，從事輔助生殖技術的醫師，在幫助患者實現生育目的的同時，應重視該項技術的安全性，預防為主，將併發症最大限度地降低，在提高臨床妊娠率的同時，更應強調提高活產率（take baby home rate），做到母嬰安全才是高質量的輔助生殖技術。