談腎病：腎病綜合征在治療的時機、藥物該如何選擇呢?

腎病綜合征(NS)患者體內存在高凝狀態，易導致靜脈血栓栓塞症(VTE)發生，包括下肢深靜脈血栓栓塞和腎靜脈血栓，並可引起肺動脈栓塞(PE)，嚴重威脅患者的生命安全。文獻報道NS患者VTE的發生率在7.2%-62%。

一項前瞻性研究觀察了膜性腎病患者VTE的發生率證實，VTE發生率高達36%，其中腎靜脈血栓33%，PE17%，且多數患者並無典型血栓栓塞癥狀。

因此，對於可能發生VTE的患者抗凝治療顯得尤為必要。但長期抗凝治療可導致患者醫療費用的增加，出血併發症增多，嚴重者甚至威脅生命。因此，正確把握抗凝治療的時機，選擇合理的抗凝藥物，對改善NS患者預後，減少併發症，提高生活質量有重要意義。

一、抗凝治療的時機

NS患者合併以下情況者易並發生靜脈血栓：(1)NS病程超過8周不緩解，持續嚴重低蛋白血症，白蛋白<20g/L，膽固醇>12mmol/L;(2)纖維蛋白原≥600mg/dl;(3)血液濃縮，血紅蛋白>160g/L，血小板>300×109/L;(4)抗凝血因子丟失，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)<20mg/dl;(5)血漿D二聚體>0.5mg/dl;(6)合併抗心肌磷脂抗體，狼瘡性抗凝物質陽性者;(7)有中心靜脈導管者;(8)長期卧床制動者或有靜脈血栓病史者。

如NS出現以上一項或多項高危因素，需進行常規抗凝治療。

二、抗凝藥物選擇

1、肝素

肝素是一種硫酸化的糖胺聚糖混合物，分子量為3-15kD，通過增加AT-Ⅲ與凝血酶的親和力而發揮抗凝作用，體內外均有強大的抗凝作用。

普通肝素的獨特優點：(1)起效快，可完全被魚精蛋白中和，目前仍是體外循環抗凝的首選;(2)通過非腎臟途徑代謝，腎功能不全相對安全;(3)肝素與AT-Ⅲ結合後可與Ⅱa、Ⅸa、Xa、Ⅺa、Ⅻa結合成複合物使其失去活性而起抗凝作用，因此對凝血的3個階段均有抑制作用。

但缺點也很明顯，由於其分子量不均一，與血漿蛋白的結合，及對Xa因子選擇性差，導致其安全性差，抗凝效果不穩定;其次需依賴AT-Ⅲ而起作用，在AT-Ⅲ活性不足或缺乏的情況下作用受影響，因此對於AT-Ⅲ缺乏的NS患者中其抗凝效果受到削弱。另外，肝素需靜脈給葯，不適用於長期的預防治療。

2、低分子肝素(LMWH)

LMWH是肝素裂解出來的小片段，平均分子量為4-5kD，這些小分子片段與血漿蛋白親和力不高，故其抗凝效果相對穩定，且抗Xa選擇性增高，而抗Ⅱa作用降低。其生物半衰期明顯長於普通肝素，約8-12h，皮下注射3-5h可達藥物峰效應。治療時一般無需實驗室監控，如需監控，可在藥物注射4h後行抗Xa因子水平的檢測。

研究顯示，LMWH可有效預防關節矯形術後、腹部外科手術VTE的發生及再發，劑量為5000U/次，1-2次/d。其缺點包括腎功能不全患者半衰期延長，仍需依賴AT-Ⅲ起作用及存在部分抗Ⅱa活性，需注射用藥等。因此，對於腎功能不全患者需相應減少LMWH的用量，並嚴密觀察併發症。

3、華法令

華法令是香豆素的衍生物，通過干擾肝臟合成依賴於維生素K(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ)從而抑制血液凝固。目前仍是VTE一級和二級預防的標準治療藥物，是臨床應用最多的口服抗凝葯，但諸多缺點限制了其臨床應用。

法華令的缺點：(1)治療窗窄，劑量反應關係無法預測;(2)與多種食物及藥物存在相互作用，明顯影響其療效及不良反應;(3)需頻繁監測凝血功能，造成患者依從性差，增加患者的經濟負擔;(4)起效慢，用藥後20-30h顯效，3-5d後達最大抗凝效果，緊急情況時需與其他抗凝葯重疊使用;(5)半衰期長，停葯後藥效消失慢，消除也慢，停葯後抗凝作用可持續4N5d。華法令主要不良反應是出血，如皮膚出血、鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血等，重者可有腦出血。因此，需監測國際標準化比值(INR)以調整劑量，一般INR2～3為宜。

4、利伐沙班

利伐沙班為口服直接Xa因子抑製劑，高選擇性阻斷遊離及結合的Xa因子的活性部位、抑制凝血酶的產生，從而發揮抗凝作用。其生物利用度高(60%～80%)，口服後2N3h達最高血葯濃度，半衰期為6-9h。

利伐沙班對Xa因子活性及凝血酶生成的抑制呈劑量相關，隨劑量增加凝血酶原時間(PT)逐漸延長。與華法令不同，各期臨床試驗證實利伐沙班的葯代動力學及藥效動力學不受年齡、性別、體重、藥物、食物的影響，因此劑量可相對固定.無需密切臨測。

口服利代沙班治療癥狀性靜脈血栓栓塞(EINSTEIN研究)證實，對於急性深靜脈血栓，利伐沙班的療效不低於依諾肝素，而在隨後的繼續治療研究中也證實，利伐沙班的療效明顯優於安慰劑。利伐沙班無需通過AT-Ⅲ起作用，因此，對於AT-Ⅲ低下的NS患者應更為合適，但利伐沙班在NSVTE的預防劑量和療程仍待進一步研究，其有效性和安全性還待臨床進一步驗證。

小結：

目前常用NS預防性的抗凝藥物主要為LMWH及華法令。華法令治療窗窄、葯代動力學易受食物及藥物的影響，需實驗室密切監測。相較華法令，LMWH更安全、療效更易控制，但為注射給葯，因此不適於需長期預防性抗凝治療的患者。

對於短時間內(<1月)預防性抗凝通常採用LMWH4000—5000U/d;而長期的抗凝治療仍選擇口服華法令，監測INR以調整劑量，一般INR控制在2左右為宜。對於AT-Ⅲ持續低下，經濟條件較好的NS患者，推薦使用利伐沙班。

總之，NS預防性抗凝治療需把握正確的時機，根據患者的病情，選擇不同的藥物，做到個體化的預防治療。

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