【綜述】潰瘍性結腸炎癌變及其預防

本文刊於：中華內科雜誌, 2018,57(4) : 302-305

作者：陸詩媛 房靜遠

單位：上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科上海市消化疾病研究所

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）是一種結直腸黏膜的慢性炎性改變，也是結直腸癌的癌前疾病之一。結腸炎相關性結直腸癌（colitis-associated colorectal cancer，CAC）患者腸道黏膜多表現為慢性炎症?低級別上皮內瘤變（low grade dysplasia, LGD）?高級別上皮內瘤變（high grade dysplasia, HGD）?CAC的演變過程。炎性環境及其導致的分子變化對癌變發生髮展有重要作用。定期行結直腸鏡檢查有助於早期發現、處理異型增生及早期癌症病灶，是降低CAC發生率、死亡率的有效手段。藥物防治CAC也有其應用前景。我國炎症性腸病患者逐年增加，病程逐漸增長，要求CAC防治工作進一步加強。本綜述旨在總結CAC發生髮展相關的危險因素、病理機制和預防手段，並討論今後的防治工作可能的進展方向。

一、CAC的臨床特徵

1．CAC的流行病學和臨床表現：

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，最新統計數據顯示其在我國癌症發病率和癌症相關死亡率順位中分別占第4位和第5位^[1]。UC患者發生結直腸癌的風險增高，約為普通人群的2.4倍，且隨著病程進展而風險增高。近期有研究表明我國CAC發生率為0.64%~0.87%^[2,3]，而癌症相關死亡人數佔UC總死亡患者的約1/6^[4]。從臨床特徵上看，CAC患者比散發性腺瘤性結直腸癌患者的發病年齡更小、多發病灶更多見、內鏡下發現難度更大、腫瘤侵襲性更強，預後相對更差^[5]。近年來腸鏡技術進步與應用普及使得非典型增生（LGD/HGD）和早期結直腸癌（DukesA/B期）等病灶的早期檢出和診療率增高，CAC的死亡率降低^[6,7,8]。

2．內鏡表現和病理類型：

CAC在腸鏡下的形態學和組織學表現均與散發性腺瘤樣結直腸癌有所不同，更多表現為"無檢出病灶(indefinite dysplasia lesions)"或扁平息肉樣病灶^[9]，因而在標準像素白光內鏡鏡檢時更難與UC病灶區分。隨著染色內鏡和放大內鏡的出現，利用黏膜表面分析[或小凹形態分析(pit-pattern analysis)]，分辨正常黏膜和上皮內瘤變病灶的特異性和靈敏度均可達到93%。其中無檢出病灶主要表現為小凹形態分析的Ⅰ型，扁平息肉樣病灶與Ⅲ_L/Ⅳ/Ⅴ型相符合^[10]。此外，在UC患者中，更可能見到多發病灶和惡性程度更高的黏液腺癌等病理類型^[5]。

二、CAC的危險因素

早期結直腸癌5年生存率可達90%以上，晚期則僅為20%左右。因此，及時發現並篩查CAC高危患者對其早發現、早診斷、早治療有重要意義。目前較為明確的危險因素包括患者的病程和部位、炎症程度、診斷年齡、結直腸癌家族史和合併原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）等^{[4,6,8,11,12]}。而慢性炎症導致的腸黏膜息肉、狹窄等腸黏膜形態學改變及男性、吸煙、肥胖等也可能與CAC的發生相關^[12]。

1．病程：

UC的癌變風險和病程呈正相關，10年內罕見癌變，而隨病程增加癌變風險增加，其平均癌變病程約為17年^[2,7,13]。一項基於人群的隊列研究顯示UC患者的CAC平均發病率為1.6%，病程10年以內者<1.0%，15年者為0.4%~2.0%，20年者為1.1%~5.3%^[7]。近期我國一項多中心調查結果顯示，病程10、20、30年UC患者的CAC發病率分別為1.15%、3.56%和14.36%^[2]。

2．病變範圍：

廣泛性結腸炎患者CAC發生風險更高，約為普通人群的4.8倍^[7]。不同病變範圍UC患者發生結直腸癌的風險由高到低依次為全結腸炎（E3型）、左半結腸炎(E2型)、直腸(E1型)和乙狀結腸-直腸炎。更新的一篇研究報道全結腸病變的UC患者結直腸癌的發生率約為普通人群的15倍，左半結腸炎為2.8倍，而直腸炎和乙狀結腸-直腸炎患者癌變風險與普通人群相比無顯著增高^[11]。

3．炎症嚴重程度：

黏膜有活動性炎症的患者發生非典型增生或結直腸癌的風險高於普通人群，且風險高低與炎症嚴重程度[以組織學活動指數（HAI）為分度依據]呈正相關。與無活動性炎症患者相比，重度炎症患者的相對危險度（RR）為31.8（95%CI 15.6~64.9），輕中度炎症患者RR為2.6（95%CI 1.6~4.1）^[14]。

4．性別：

男性UC患者的癌變風險高於女性，在多項研究中有較為統一的結論，其中一項基於人群的隊列研究報道男、女性發病風險比為2.6︰1.9^[7]。

5．UC發病年齡：

多項研究結果提示，UC發病年齡是CAC的一個獨立危險因素（發病年齡以患者首次確診年齡記），而與CAC診斷年齡無明顯相關性^[7,8,11]。其中一項研究表明，幼年和青少年（0~19歲）與青壯年期（20~39歲）發病的患者癌變RR分別為43.8和2.65^[8]。

6．合併PSC：

UC患者約有21%~80%合併PSC，即UC-PSC。多數研究表明UC-PSC患者的炎症病灶更為廣泛，臨床表現更加隱匿，癌變風險更高^[15]。因此強調對UC-PSC患者實施更嚴密的內鏡篩查，而PSC治療常用的熊去氧膽酸防治CAC的作用尚無定論^[16,17]。

7．其他：

散發性腺瘤樣結直腸癌的風險因素中，一級親屬的結直腸癌病史也是CAC較為明確的風險因素；吸煙、飲食、患者年齡、腸道菌群紊亂等在CAC發病中的作用尚無統一結論。此外，長期慢性炎症作用下腸黏膜息肉樣改變和腸道狹窄等形態學改變或也可作為CAC的風險預測因素之一。

三、CAC的分子特徵

慢性炎症在CAC的發生髮展過程中有著明確且重要的意義，其作用主要和長期炎症刺激導致的活性氧（reactive oxygen species，ROS）高載量相關。後者作用於基因複製、轉錄和翻譯、細胞周期和細胞凋亡、機體免疫反應等環節促使癌變的進一步發展。

1．基因組不穩定性：

UC患者腸黏膜細胞內高ROS濃度誘導多種類型DNA氧化損傷，最終導致基因組不穩定，其中以基因變異、微衛星不穩定（MSI）和染色體不穩定多見，在LGD或黏膜未見病灶時即可檢測，且陽性患者遠期癌變率接近100%。因此基因組不穩定性可作為UC癌變的預測因子。其中，MSI主要表現為胚系基因微衛星片段重複數改變，多發生在癌變早期，有作為早期預測因子的可能。非整倍體變異是CAC的獨立危險因子，在CAC中發生幾率遠高於散發性腺瘤樣結直腸癌患者，與結直腸癌患者的預後相關。BCL-xl等凋亡抑制基因在CAC黏膜細胞表達增加，COX-2參與腸黏膜修復與細胞增殖調控，免疫組化等技術檢測此類基因的表達水平或有一定的臨床應用價值。線粒體DNA(mt-DNA)在氧化應激誘導下的基因突變會形成積累，其突變頻率的高低可能與CAC的發生率和惡性程度相關^[18]。此外，CAC在一系列原癌基因和抑癌基因的突變順序上，與散發性腺瘤樣結直腸癌有著較大的區別。傳統結直腸癌發生髮展過程主要為"APC功能缺失?K-ras激活?DCC/DPC4突變?p53突變"；而CAC發生髮展過程中p53突變在早期發生，APC功能缺失在進程晚期，為"p53突變?DCC/DPC4突變?K-ras激活?APC功能缺失"的順序^{[18,19,20,21]}，見圖1。

2．表觀遺傳學變化：

DNA過甲基化是CAC表觀遺傳學改變的突出表現，組蛋白甲基化導致基因表達調控子的激活或抑制是過甲基化促使癌變的主要機制，其下游分子涉及轉錄因子、錯配修復、氧化應激等多個方面。此前已有研究表示RUNX-3、MINT-1、COX-2等的甲基化水平可能作為預測CAC的生物標記物^[18]。近期有研究表明，HIF-1a誘導的JMJD2B組蛋白去甲基化導致癌細胞內組織缺氧耐受力提高，是腫瘤惡變和預後不良的可能標記^[19]。

3．炎症因子：

IL-6、IL-8、NF-κB等多種炎症因子長期作用於UC患者腸道黏膜，促進癌症的發生髮展。其中，IL-6在CAC發生髮展中有重要作用，早期通過增強癌細胞增殖力和抑制凋亡等促進腫瘤形成；後期和轉化生長因子β信號共同作用於CAC的進展過程^[16]。

4．免疫功能紊亂：

CD₈₀介導的CD₈ T細胞的激活是機體清除異常增殖細胞的重要機制，在早期病灶內可檢測到CD₈₀高表達，而後期CD₈₀的表達降低。這可能是腫瘤免疫逃逸、導致T細胞功能障礙而促使LGD向HGD/結直腸癌轉變的重要原因^[18]。多項研究還表明，腸道菌群紊亂也會影響調節性T細胞的功能，而引起炎症和參與促進癌症發生。

四、CAC的臨床預防和處理

（一）生活習慣的改變

慢性炎症在CAC發生髮展過程中有重要作用，控制UC患者腸道活動性炎症或有利於CAC的防治。其中吸煙和壓力應激是UC炎症加重的明確相關因素，戒煙和緩解壓力對控制UC腸道炎症和預防CAC或有保護作用^[18]。此外，適當補充抗氧化性維生素（維生素C、葉酸等）、限酒、合理鍛煉和控制體重、攝入合理的纖維量（UC患者更適合於可溶性纖維）等治療方案可作為嘗試。

（二）CAC高危人群的篩查

早年發病、長病程、病變廣泛、炎症反覆和合併PSC等患者為CAC高危人群。限於有效生物標誌物的缺乏，目前CAC多依靠臨床表現或內鏡發現，因此對此類人群進行癌症的早期內鏡篩查對降低CAC發病率有重要意義。

1．全結直腸鏡檢查：

定期結腸鏡檢查是預防CAC的有效方法，國際廣泛認同及時對UC患者行全結直腸鏡篩查並定期隨訪監測。

目前內鏡技術主要有常規（白光）內鏡、色素內鏡、放大內鏡、窄帶成像內鏡和激光共聚焦內鏡等。色素內鏡對炎症性腸病患者的結直腸上皮內瘤變的檢出率為常規結直腸鏡的4~5倍，結合放大內鏡更有助於從小凹形態分析辨別出上皮內瘤變病灶^[6,9,10]。因此，國內外多項指南均推薦全結腸染色內鏡（靛胭脂）結合定向多點活組織檢查代替原有常規（白光）全結腸鏡檢查 隨機多點活檢^{[7,12,22,23,24,25]}。同時，窄帶成像內鏡對癌變的檢出無明顯優勢，而不推薦作常規使用；激光共聚焦內鏡可以提高微小病灶的檢出率，但作用範圍小，不推薦單獨用於大範圍篩查^[24,25]。

對於首次內鏡監測時間，最新中國結直腸癌預防共識意見推薦廣泛炎症病灶患者的首次結直腸鏡時間為初診後8~10年，左半結腸炎患者可以在起病15~20年後；而UC-PSC患者因其更高的癌變風險，應於確診之時開始檢查。內鏡監測的間隔時間目前尚無定論，各指南推薦根據癌變的風險高低選擇首次複查的間隔時間為1~5年不等^{[12,22,23,24,25]}。我國共識建議首次腸鏡確定為E3型（廣泛結腸）者隔年複查，20年後每年複查；E2型（左半結腸）隔年複查；E1型（直腸）無需複查^[25]。此外，對於根據病程增長增加複查頻次是否有利於病變的早期發現這一問題，在不同研究中結論不一。因此，關於如何選擇合適的結直腸鏡技術和複查間隔時間，仍需要更多、更大規模的研究指導。

2．實驗室和影像學篩查：

CEA、CA19-9、CA125等傳統胃腸道腫瘤相關標誌物，糞潛血試驗及氣鋇雙重造影等檢測手段對CAC的篩查意義有限，探索靈敏度和特異度更高的血清學標記或是更經濟、簡便、有效的方法。CAC病理過程中基因不穩定性在CAC早期即可檢測，或可作為高危人群無創性篩查的手段，如微衛星拷貝數、p53-mut、p53-LOH、關鍵基因或microRNA的甲基化水平等。而預後不良相關的非整倍體變異類型，也可能作為LGD/HGD患者優先選擇外科手術治療以改善預後的支持證據^[18]。

（三）早期CAC的處理

CAC更易出現複發和多發病灶，而多項研究表明，與內鏡下摘除相比，外科手術切除早期CAC病灶對結直腸癌的複發無明顯預防優勢，且前者更易為患者接受^[5,7,15,18]。各指南推薦對於內鏡下發現的任何病灶都需要進行內鏡下治療與監測，且推薦優先選擇內鏡下摘除病灶[包括內鏡下黏膜切除術（EMR）、內鏡黏膜下剝離術（ESD）]，而非結直腸切除術，作為早期CAC的處理手段^{[9,20,21,25,26]}。綜合美國胃腸病協會（AGA）^[22]、英國胃腸病學會（BSG）^[23]、英國國家衛生與臨床技術優化研究所（NICE）^[26]等指南及一些回顧性分析^[27]，CAC早期病灶的內鏡下處理意見如下（圖2）。

圖2潰瘍性結腸炎的結直腸鏡監測流程圖

1．初次內鏡檢查未見病灶且活檢陰性（no dysplasia）的患者，推薦按照危險分層在1~5年內複查（危險分層見NICE指南^[26]和BSG^[23]指南）。推薦由炎症性腸病內鏡專家行高解析度全結直腸色素內鏡，且注意多病灶的篩查。

2．初次內鏡檢查未見病灶而隨機活檢檢出上皮內瘤變患者（indefinite dysplasia），推薦在6~12個月內複查。

3．內鏡下完全切除的單病灶息肉樣增生（polypoid dysplasia），推薦首選切除後內鏡隨訪，複查周期為6~12個月不等。對複查時發現上皮內瘤變複發/殘餘病灶或癌變的患者，考慮外科手術治療。

4．內鏡下完全切除的單病灶非息肉樣增生（non-polypoid dysplasia），多數推薦首選內鏡隨訪，間隔時間在3~6個月/6~12個月不等。但也有意見認為非息肉樣增生完全摘除難度相對更高，推薦手術切除。

5．內鏡下不能完全切除或有多發病灶的患者，病理為LGD者可以考慮3~6個月後複查，病理為HGD者推薦手術治療。

6．活檢病理證實為浸潤性結直腸癌者，推薦外科手術處理。

五、藥物預防

5-氨基水楊酸（5-ASA）和硫唑嘌呤等抗炎藥物在預防CAC中的作用仍有爭議^[12,14,22]。5-ASA預防UC癌變效果在大多數研究中被證實，更有一項近期的配對回顧分析結果提示5-ASA可降低UC患者80%的癌變風險^[14]。其保護機制可能與控制炎症和維持緩解作用相關，有研究推薦較大劑量（>2 g/d）使用^[22]。硫唑嘌呤等免疫抑製劑有一定預防作用，能明顯降低HGD和結直腸癌的風險^[12,14]，其潛在的致癌風險為臨床應用的限制之一。腸道微生態失衡在CAC患者中普遍存在，微生態製劑在緩解UC炎性反應中有一定療效，但其臨床防治CAC的作用尚缺乏研究證據^[12,28]。熊去氧膽酸在預防UC-PSC患者癌變中的效果不明確，暫不作為推薦使用^[12,16]。

六、總結CAC的危險因素較為明確，控制炎症對於UC的病情進展和CAC的發生髮展都有重要意義。在高危人群中開展結直腸鏡監測和藥物預防等工作，使得CAC的發生率和死亡率有了較顯著的降低。但炎症性腸病患病率的增高及患者病程的延長要求CAC的預防工作進一步加強。今後的工作或許可以在於：（1）進一步探索UC患者收益率更高的內鏡監測方案，包括內鏡方式選擇和監測間隔時間等，並提高內鏡下摘除病灶的有效性；（2）開展更多大規模研究進一步驗證抗炎藥物和微生態製劑等預防癌變的應用價值，尋找免疫抑製劑預防CAC和導致其他癌症風險間的均衡方案；（3）尋找更可靠的CAC篩查和預後血清學標誌物，提高無創性檢查的作用。綜上，CAC預防工作在今後仍有重要地位和艱巨挑戰。

參考文獻（略）

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