食物過敏診斷的金標準
釋義1：
WHO認為過敏性疾病是21世紀的流行病之一。過敏性疾病已成為危害兒童身心健康的一種常見的慢性疾病。食物的不良反應 (adverse reactionto food) 包括食物過敏 (food allergy,FA) 和食物不耐受 (food intolerance,FI)。FA用於描述由特殊食物蛋白引起的異常或過強的免疫反應; 而FI則用於描述攝入食物或食物添加劑發生異常的生理反應,包括代謝異常 (如乳糖酶缺乏)、機體本身的特異反應性或機體對某些食物內含的藥物成分 (如久置乳酪中含的酪胺) 的易感性增高等,為非免疫介導反應。醫生如何指導家長在嬰兒新食物的引入過程中避免或減少FA發生,是兒科醫生面臨的困難問題之一。【流行病學】調查顯示發達國家兒童FA的患病率是1.4% (0.5%～3.5%),成人為0.3%(0.1%～1.0%)。因發展中國家FA的相關資料極少,因此20年前FA被認為是一 「富貴病」。1999年我國報道0～24個月兒童FA的檢出率為3.5%～5.2%,嬰兒為6.1%,4～6個月為高發年齡段。近20年來在西方國家過敏性疾病的患病率呈持續增加趨勢,有學者認為兒童FA的發生率近來被忽視,4歲以下兒童FA的發生率超過20%。2009年國內再次調查0～24個月兒童FA的檢出率已達7%～9%,提示我國兒童FA患病率可能呈增加的趨勢,兒童FA的嚴重性已不容忽視。【發病機制】食物過敏是涉及臨床免疫的一個複雜課題。雖然進行了多年的研究,但對食物過敏發病機制尚不完全清楚,涉及遺傳、年齡、劑量、生後餵養的時間、抗原結構、腸道黏膜的完整性、局部免疫活性 (微環境細胞因子表達) 和黏膜抗原提呈細胞的分子表達,以及腸道共生微生物的作用。生後嬰兒進食促進腸道營養激素釋放、激活分泌、運動、吸收,使腸道屏障功能逐漸成熟、適應能力增強,包括黏膜蛋白和消化酶的出現、腸道菌群的發育等。人體消化道是最大、最活躍的免疫器官,包括腸道黏膜上皮、腸道免疫系統、腸道菌群三個防禦系統。非特異性腸道免疫為機體的第一道防線,包括黏液、胃酸、膽鹽、消化酶、胃腸蠕動及腸道菌群等; 特異性腸道免疫為黏膜表面的分泌型免疫球蛋白A (SIgA) 和局部的細胞免疫。腸道黏膜表面有一特殊的免疫系統控制反應性與無反應性的平衡,由組織淋巴或淋巴效應分子 (酶、抗體、趨化因子、細胞因子) 形成一個完整的保護宿主的網路。估計每人每年約1噸食物通過胃腸道,其中含大量細菌、食物抗原。但多數人不發生疾病的原因是腸道淋巴組織受腸腔抗原刺激後,發生局部的免疫應答反應,主要由SIgA和SIgM抗體抑制病原體克隆和 「危險」抗原的吸收,產生免疫排除作用; 同時腸腔抗原的全身性免疫反應弱,即發生黏膜耐受或口腔免疫耐受 (oral tolerance,OT)。口腔耐受是對進入腸道抗原的低反應,被認為是免疫清除 (immune exclusion) 和系統免疫反應抑制的一伴隨結果。當小腸免疫系統處理抗原能力有限,或接觸過多抗原,或不適當的抗原破壞了腸黏膜的自身穩定,不能形成正常的口腔耐受或口腔耐受功能降低時,易感個體發生食物過敏。食物過敏按IgE免疫病理反應分為:①IgE調節的即刻免疫反應,如花生過敏。②細胞調節的延遲反應,即非IgE參與的食物過敏,如食物蛋白誘導的小腸結腸炎 (food protein-induced enterocolitis syndrome,FPIES)。③IgE和細胞調節的混合反應,如特應性皮炎、嗜酸細胞性胃腸炎 (allergic eosinophilic gas-troenteritis)。嬰兒早期小腸抗原清除和免疫調節功能不全,常產生過敏而不是耐受。同時,不成熟的腸道屏障使異常抗原轉移或發生免疫反應,生後早期亦易於破壞耐受。出生後嬰兒腸道黏膜立刻接觸大量微生物、食物蛋白質抗原,特別是非母乳餵養的嬰兒,因此,常常發生食物過敏反應。嬰兒早期腸道屏障功能和免疫系統未發育成熟,是預防感染或過敏性疾病發生的關鍵期。動物實驗發現,出生後7日內腸道屏障功能和免疫系統未發育成熟,不產生黏膜免疫耐受,是發生對抗原高度敏感的關鍵期。雖然因倫理所限尚未完全明確人類嬰兒產生黏膜免疫耐受的關鍵時期,但近來的研究提示人類產生黏膜免疫耐受的關鍵時期可能在4～6月齡(圖18-1)。兒童食物過敏患病率的上升提示健康人群黏膜耐受的下降。如何誘導黏膜免疫耐受、改變過敏進程是研究的方向。
促進耐受的方法:理想的有益菌群定植:益生元、益生菌腸道成熟性:腸黏膜道通透性過敏原暴露:適當時間、劑量、間隔的暴露比完全避免有益人乳餵養:繼續至抗原暴露免疫調節因子:脂肪酸?
圖18-1 促進耐受的策略
【發病因素】1. 「衛生假說」 因西方國家過敏性疾病發病趨勢的增加與西方國家公共健康設施改善、環境衛生改進和生活質量提高、家庭小型化、低感染率呈正相關,1989年David P.Strachan提出 「衛生假說」。即衛生條件改善使兒童早期暴露於微生物的機會減少,使出生後免疫系統Th2細胞優勢免疫應答逐漸向Th1細胞優勢轉變過程延緩; Th2細胞呈持續優勢狀態,誘導特異性B細胞產生特異性IgE抗體,介導肥大細胞和嗜鹼性細胞脫顆粒,誘導皮膚、黏膜和速髮型變態反應。因 「衛生假說」不能解釋所有過敏性疾病的免疫狀態,如慢性過敏性炎症反應常有Th1細胞活性增高現象。近年來發展的新「衛生假說」認為Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞、Treg細胞相互拮抗。Th1細胞促進因子IL-12抑制Th2細胞發育,而Th2細胞促進因子IL-4抑制Th1細胞發育; Th1細胞分泌的IFN-γ抑制Th17細胞發育; Treg細胞則直接抑制Th1細胞和Th2細胞發育。前炎性因子IL-17、TSLP、IL-6與調節因子IL-10、TGF-β比例增加將決定是否發生過敏、自身免疫性疾病或無癥狀高敏狀態 (圖18-2)。
圖18-2 新「衛生假說」
2.異常的「表觀遺傳」 表觀遺傳學 (epige-netics) 認為過敏性疾病的發生是環境因素與基因相互作用的結果,環境因素可造成錯誤的基因表達或功能異常產生異常的 「表觀遺傳」,又稱為表突變(epimutation)。環境因素包括感染、食物、被動吸煙和過敏原均可通過調節IFN-γ和IL-4基因位點組蛋白的乙醯化/去乙醯化和甲基化/去甲基化,影響Th1/Th2細胞分化。【高危因素】1.遺傳因素 父母一方有過敏病史的兒童患FA的危險性為37%,父母雙方均有過敏史則危險性增加到62%。過敏性疾病家族史對兒童FA的發生有重要的預示作用。2. 宮內致敏 研究發現胎兒體內有IgE抗體的增加,而在母親血漿內卻沒有相應的IgE增加的現象,提示有宮內致敏的可能。宮內致敏可部分解釋純母乳餵養兒中發生對其他食物蛋白過敏的現象。動物實驗證實宮內致敏主要發生在妊娠晚期。臍血特異性IgE值的高低對於嬰兒早期是否發生食物過敏症有一定的預報作用,研究影響臍血特異性IgE值的相關因素,可為嬰兒食物過敏的預報和早期預防提供一定的科學依據。近來的研究也提示胎兒期可能已決定了其生後是否發生過敏性疾病 (如哮喘等),而生後生活方式及飲食的改變僅起次要作用。嬰兒期的免疫記憶反應可能在出生前已經建立,並會影響到生後早期。因此,對過敏性疾病機制的研究應集中於胎兒期及生命早期。生後早期的干預,如減少過敏原的暴露在很大程度上只能延遲而不是徹底阻斷過敏性疾病的發生。3.腸道屏障功能的不成熟 腸道屏障功能與腸道黏膜通透性有關。腸道黏膜通透性是腸道上皮細胞或膜的性質,即是一種不需要載體介導的、大分子物質 (相對分子質量>150) 可通過腸道黏膜上皮擴散的能力,與機械屏障功能有關。嬰兒生後存在生理性腸道屏障功能不成熟,即腸道黏膜細胞間存在間隙 (圖18-3)。其生理性意義是允許人乳中的大分子通過,直接進入嬰兒體內,如SIgA。但因無識別功能,其他大分子食物抗原或病原微生物亦可通過。因此,嬰兒腸道屏障功能不成熟可部分解釋食物過敏多發生在嬰兒早期的現象; 6月齡後嬰兒腸道屏障功能逐漸成熟,多數食物過敏兒童出現自愈或耐受。任何胃腸道功能障礙的情況,如感染引起的胃腸炎,可促使具有抗原性的大分子食物降解物的吸收,增加FA發病機會或加重食物過敏癥狀。國內學者用雙糖法證實有消化道癥狀的FA嬰兒胃腸道通透性增加。
圖18-3 腸道屏障功能發育
4. 腸道共生菌群失調 雙歧桿菌的種類以及對腸黏膜黏附力的不同與過敏的發生有關。動物實驗表明嬰幼兒期腸道內益生菌的數量減少可導致個體免疫系統成熟延遲,食物抗原口服耐受誘導及Th1/Th2細胞失衡糾正困難,食物過敏發生增加或嚴重程度增加。益生菌作為一種腸道共生菌,可通過調節菌群比例,增強食物過敏時腸道屏障功能,減少炎症介質的釋放,抑制外周血Th2細胞上揚,誘導口服耐受等多方面預防和治療食物過敏。【臨床表現】食物過敏反應與免疫反應類型有關 (表18-1,表18-2),常常涉及一個或多個靶器官,皮膚、胃腸道、眼等為最常見部位 (表18-3),嚴重者可致休克甚至死亡。食物過敏的臨床表現多種但非特異性,如有時嬰幼兒對食物過敏的反應僅表現一種保護性拒食行為,需要謹慎鑒別。約有140種食物可致敏,最常見的致敏食物有牛奶、雞蛋,其次為大豆、魚、蝦、大麥、花生、堅果等。花生、堅果類過敏最嚴重,持續時間最長。可見在家庭自製的嬰兒食物中過早加入花生、大豆等食物是不適宜的。表18-1 食物過敏類型與臨床表現
| 類型 | IgE型 | 混合型 | 非IgE型 |
| 疾病 | 過敏濕疹 | 特應性皮炎嗜酸細胞性胃腸炎 | FPIES過敏性腸病 |
表18-2 非IgE誘導的食物過敏疾病臨床特徵
| 小腸結腸炎 | 腸 病 | 直腸炎 | |
| 發生年齡持續時間臨床特徵 | 嬰兒12～24個月生長遲緩、休克、嗜睡、嘔吐、腹瀉 | 嬰幼兒12～24個月吸收不良、絨毛萎縮、腹瀉 | 新生兒9～12個月便血、無系統癥狀、嗜酸性 |
表18-3 食物過敏常見臨床癥狀
| 消化系統 | 呼吸系統 | 眼 | 皮膚 |
| 嘔吐溢奶腹瀉便血腸絞痛隱血痙攣性腹痛便秘吸收不良致體重不增結腸炎蛋白質、鐵丟失性腸病新生兒血小板減少症 | 流涕噴嚏咳嗽啰音喘息鼻紅、癢肺部疾病支氣管炎充血感冒樣癥狀延長反覆鼻出血張口呼吸 | 眼瞼腫眼充血黑眼圈流淚分泌物多 | 濕疹皮炎蕁麻疹紅斑臀部痛肛周紅癢面頰紅蒼白 |
【診斷】 目前食物過敏的診斷仍限於IgE介導的速髮型反應,對非IgE介導的遲髮型反應仍缺少檢測方法。診斷IgE介導的食物過敏的金標準包括詳細收集病史、過敏原皮膚點刺試驗 (skin prichtest,SPT)、雙盲法食物激發實驗。嬰幼兒可直接採用開放性食物激發試驗確診。一般SPT陽性預報正確率約為50%,需要食物激發實驗確診。但如嬰兒期SPT疹團直徑較大 (牛奶,≥6mm; 雞蛋,≥5mm; 花生,≥4mm),或SPT陽性、病史中有明確的對特定食物發生嚴重過敏反應的嬰兒基本確診食物過敏,可不進行食物激發試驗。採用定量CAP熒光酶聯免疫法 (CAP-FEIA) 測定血清中食物特異性IgE水平可以提供更有效的陽性和陰性預報率。許多研究顯示2歲以下兒童的抗原特異性IgE值低,但仍有較好的陽性預測值 (表18-4)。
表18-4 <2歲嬰幼兒臨床過敏診斷
| 95%或最大陽性預測值界值點 | ||
| <1歲<2歲 | 牛奶雞蛋 | ≥5kU/L2kU/L |
多數非IgE介導的食物過敏為胃腸道癥狀,診斷需要內鏡和活檢技術 (表18-5)。其他的非IgE介導的食物過敏檢查方法尚無統一的診斷標準,如斑貼實驗。
表18-5 食物過敏診斷的最新研究
| IgE型 | 混合型 | 非IgE型 | |
| 檢測方法 | 特異性IgESPT體外實驗預測耐受重組抗原 | 斑貼實驗周圍T淋巴細胞增生實驗食物刺激細胞因子釋放血清、大便中炎症因子測定(IL-4,TNF-α)大便嗜酸性細胞激活標誌物(ECP) | 內鏡活檢診斷 |
【治療】 目前治療FA唯一有效的措施仍是嚴格避免特定食物抗原的攝入。1. 食物管理治療(1) 配方乳餵養嬰兒 牛奶蛋白過敏又無法進行母乳餵養的小嬰兒 (<6月齡) 選擇深度水解蛋白配方 (extensively hydrolysed formula,eHF) 或直接用氨基酸製劑配製的嬰兒配方 (amino-acid for-mula,AAF) 替代常規牛奶配方具有治療和營養作用。因eHF中少量大分子質量肽仍可能致嬰兒發生過敏反應,故對過敏高風險的嬰兒宜採用AAF。由於可能存在大豆過敏以及大豆蛋白配方營養欠佳,一般牛奶蛋白過敏的食物管理治療不主張選用大豆蛋白配方。12～24個月後隨訪激發試驗以確定是否耐受。(2)母乳餵養嬰兒 因食物過敏原可通過乳汁進入嬰兒體內,故母乳餵養的小嬰兒發生食物過敏時應限制乳母食物中可能致嬰兒過敏的食物; 如效果不明顯,宜選用eHF或AAF。2.新的治療方法 尚處於實驗室研究階段。(1) 免疫治療 受到各國學者的重視,如用質粒DNA疫苗和突變過敏原對FA進行免疫治療的方法。(2) 中醫藥治療 研究顯示中醫藥治療FA有很好的療效,如金銀花。3.對症治療 嚴重的過敏癥狀可短期採用藥物緩解,如包括抗組胺葯、肥大細胞穩定劑、糖皮質激素等。發生過敏性休克時需立即按常規處理。【預後】多數學者認為食物過敏癥狀的嚴重程度、食物SIgE水平或確診年齡等因素可能與食物耐受形成有關。國內外的研究均顯示80%～85%的牛奶、雞蛋過敏兒童3歲時可獲得耐受,花生、魚、大豆、堅果過敏傾向持續較長時間,多種食物過敏不易獲得耐受或獲得耐受的時間延長。雖然食物過敏的自然發展多可產生耐受而自愈,但食物過敏是兒童發生最早的過敏性疾病,被認為是 「過敏進程」(allergic march) 的開始。如10%有哮喘史的兒童曾患過FA,嚴重影響兒童健康。Kulig報道長期 (>1年) 患FA的兒童以後出現變應性鼻炎和哮喘的危險性比短期患FA的兒童分別高2.4和4.5倍。國內學者報道119例食物過敏兒童1.5年後約16%轉為呼吸道疾病,10.9%轉為其他嚴重食物過敏。抗原特異性IgE和SPT不能區別兒童是否獲得耐受或持續食物過敏。近來研究用體外實驗測定IgE在過敏蛋白質的結合位點不同序列抗原決定基預測IgE食物過敏臨床耐受的發生。【預防】雖然過敏性疾病家族史是兒童發生食物過敏的高危因素,但因受其他因素影響,無明確過敏性疾病家族史的兒童人群發生食物過敏的人數約是發生食物過敏兒童總人數的1/2。因此,預防對象應是兒童人群,原則是早期發現高危兒、早期干預,避免或減少過敏原的暴露。重點應進行Ⅰ、Ⅱ級預防,但目前多為Ⅱ～Ⅲ級預防。1. Ⅰ～Ⅱ級預防 採取母乳餵養、低敏性配方奶、延遲引入固體食物等綜合干預措施阻斷人體的致敏反應IgE產生,抑制致敏後疾病發生,減少抗原再暴露機會。(1) 限制母親飲食 因存在 「宮內致敏」 和通過食物抗原乳汁達嬰兒體內的可能,妊娠或哺乳期的母親宜適當控制飲食。有學者認為宜限制有過敏史的母親妊娠期、哺乳期攝入牛奶蛋白、雞蛋、魚、花生和堅果等易致敏食物。但除妊娠婦女限制進食花生可能預防嬰兒花生過敏外,母親避免高風險食物過敏原預防嬰兒過敏的可能性尚需更多循證醫學證據。(2)母乳餵養 研究顯示純母乳餵養可以提高小於4月齡嬰兒食物耐受性,減少FA和過敏性皮膚病發生。因人乳提供SIgA以及可溶性因子可誘導嬰兒胃腸道屏障和免疫應答的早期成熟,減少嬰兒接觸異種蛋白的機會。(3) 使用低敏性配方乳 部分母乳或配方乳餵養嬰兒宜選用低敏性配方乳 (pHF或eHF),變應性疾病發生可能延遲或被預防。深度水解配方優於部分水解配方,但不是所有水解配方乳都有效。(4) 使用營養補充劑 (益生菌,n-3組多不飽和脂肪酸) 食物過敏時腸道菌群改變、腸道屏障破壞,同時伴有不同程度的炎症反應。益生菌作為一種腸道共生菌,可通過調節菌群比例,增強腸道屏障功能,減少炎症介質的釋放,抑制外周血Th2細胞上揚,誘導口服耐受等作用有益防治食物過敏。因口服益生菌在腸道滯留短暫,可從嬰兒期開始、過敏癥狀出現之前長期添加益生菌。益生菌是否能預防過敏的發生需長期隨訪資料。有研究顯示人乳中n-6組多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA) 含量過高與嬰兒過敏性疾病的發生有關,n-3組PUFA通過競爭性抑制作用使n-6組花生四烯酸 (arachidonic acid,AA) 及其代謝產物生成減少可能對嬰兒發生過敏性疾病有保護作用。但免疫調節性營養食物 (n-3組PUFA) 對預防過敏性疾病的作用亦缺少循證醫學證據。(5) 6月齡後引入固體食物 WHO推薦的預防食物過敏策略是嬰兒純母乳餵養至6月齡,即延遲固體食物的引入。建議6月齡後引入固體食物可能與大分子食物抗原暴露機會降低有關。有學者建議6月齡後逐漸給嬰兒引入蔬菜、水果、肉類、乳製品、蛋黃等; 1歲後可食蛋白; 2歲後可食花生、堅果、芝麻、貝殼類食物。研究提示誘導嬰兒產生黏膜免疫耐受的關鍵時期可能在4～6月齡,因此,6月齡後引入固體食物能否預防特應性疾病的發生尚存在爭議。(6) 環境干預 減少母孕期及嬰兒吸入過敏原暴露,避免煙草煙霧暴露。(7) 食物過敏篩查 建議有條件者常規給4～6月齡嬰兒進行過敏原皮膚點刺試驗 (SPT),及早發現致敏高危兒。2.Ⅲ級預防 即治療以緩解過敏癥狀(見「治療」部分)。
來源：兒童保健學
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