銀屑病關節炎的最新進展

銀屑病關節炎（PsA）是一種免疫介導的慢性炎性疾病，可同時累及皮膚和關節，病程遷延，晚期可致關節畸形的疾病，越來越受到大家的關注。目前，隨著對PsA發病機制研究的不斷深入，其治療手段從傳統的慢作用藥物到生物製劑、小分子藥物等，日益多樣化，給臨床醫師提供更多的選擇。現對近期國際上有關PsA的研究進展作以簡要介紹。

一、發病機制及病因

PsA與遺傳密切相關。HLA-B*27或B*39等位基因編碼的MHC分子引起T細胞針對自身骨骼肌肉系統及皮膚的自身免疫應答而誘發PsA。這提示PsA臨床表現可能與其他脊柱關節病相類似。Popadic S教授等對塞爾維亞的銀屑病患者及健康人的IL-23基因內的rs2201841進行檢測，發現在PsA患者中G等位基因頻率較正常對照組明顯偏高。G等位基因的攜帶明顯增加PsA的風險。

PsA發病與具有單核苷酸多態性的IL23R及IL-17受體的下游分子TRAF3IP2相關。雖然兩種細胞因子在PsA中具有相關性，但其細胞靶向和致病機制尚未清楚。Suzuki E教授等發現IL-23/IL-17軸可通過調節破骨細胞、角質細胞和中性粒細胞，而影響PsA的病理過程。既往研究顯示類風濕關節炎（RA）及PsA皆與Th17相關。與RA相同，PsA患者關節滑液中炎性Th17陽性T細胞明顯高於外周血，大量產生IL-17。最近發現，HLA多態性導致PsA敏感性升高，HLA-C或HLA-B基因位點上一些MHC-I型等位基因的差異與PsA密切相關，而MHC-I型分子向T細胞CD8亞群呈遞多肽。大量證據表明CD8T淋巴細胞，介導PsA中的免疫反應，向記憶效應表位特徵性克隆及擴增。另一個支持記憶效應T細胞在PsA中作用的臨床線索為：在人類免疫缺陷性病毒感染及獲得性免疫缺陷症的患者中PsA的進展。CD8細胞亞群為PsA中產生IL-17的主要T淋巴細胞。IL-17由Th17細胞產生，受IL-23及IL-21水平上調，這建立一種直接受促炎細胞因子、間接受IL-1及腫瘤壞死因子α（TNF-α）影響，可致關節炎症及破壞的通路。

IL-23/IL-17通路在PsA中發揮著重要作用，為PsA的靶向治療提供依據。但另一方面，同樣有人在PsA患者關節滑液及滑膜組織中發現CD4 T細胞數量增加，與CD8 T細胞不同的是，CD4 T為多克隆的。

二、篩選、診斷及評估

1.初篩及診斷

PsA的延期診斷可導致患者生活質量的下降及關節畸形。為通過簡單的問題以幫助篩選PsA，Garg N教授等從517例銀屑病患者（其中117例合併PsA）中，收集銀屑病和關節炎的問卷，通過分析發現，有銀屑病指甲改變的患者以下4個篩選問題：「你有關節痛或腫脹嗎」「你有晨僵嗎」「你做過關節X線檢查嗎」「你有銀屑病關節炎嗎」，有高度的敏感性及特異性。這可幫助臨床醫生快速篩選PsA。

B超為PsA的重要診斷方法之一。近期，在《Ann Rheum Dis》上發表關於PsA臨床表現與B超表現差異的研究。目前PsA的綜合評分與超聲證實的滑膜炎相關，而與附著點炎、指（趾）炎、腱鞘炎和周圍滑膜炎無明顯相關性。提示超聲在早期診斷上的重要價值。

2. 血清學和評估量表

Hansson C教授等對65例PsA患者的研究發現， PsA患者S鈣網蛋白和hs-CRP水平顯著升高，多發性關節炎患者S鈣網蛋白水平較對照組及寡關節炎患者明顯增高。在多元logistic分析中，S鈣網蛋白是唯一的與PsA相關的變數。因此，S鈣網蛋白可認為是PsA患者疾病活動的潛在標誌。

Gossec L教授等設計出從患者的角度判定PsA疾病影響的問卷（PsAID）。，ossec L等為驗證PsAID評分的價值開展一項涉及13個國家的國際橫斷面縱向研究。結果發現，該評分可靠性及敏感性皆相對較好。同時，Osterhaus JT教授等研發出最新的關節特異性工作效率調查（WPS），該量表在certolizumab的臨床研究中被應用，結果表明治療有效的患者WPS有著明顯的改善。

Acosta Felquer ML教授等進行一項包括55例PsA患者的橫斷面研究，對不同評估標準進行比較，發現應用不同的緩解標準對患者進行分級差別很大。特別是與其他指標相比，在PsA中DAS28對最低疾病活動標準的要求並不嚴格。在PsA特異性指數評估中，CPDAI顯示出與其他活動指標之間聯繫最差。另有Kili? G教授等對中軸型PsA的評估指標ASDAS、BASDAI、BASFI、ASQoL及VAS疼痛評分進行比較，結果發現ASDAS和BASDAI對高低疾病活動區別能力相對較好。

三、治療

隨著對PsA疾病發病機制認識的不斷深入，一些生物製劑及小分子藥物紛紛湧現。

迄今為止，TNF阻斷是PsA最成功的治療方法。Glintborg B教授等在丹麥及冰島人中建立觀察隊列，結果發現，英夫利西單抗的起始劑量不影響其持續作用時間及療效；無傳統慢作用藥物伴隨治療的患者英夫利西單抗的持續作用時間更短。Eder L教授等通過對65例應用TNF-α拮抗劑治療的患者及70例應用MTX治療的患者在基線期、1～2年、3～4年手足平片骨破壞的比較發現，TNF-α拮抗劑較MTX在骨侵蝕性的治療上效果更佳。

然而，並不是所有的患者都對TNF阻斷治療有效。目前針對Th17激活細胞因子途徑的新葯ustekinumab阻斷IL-12/IL-23以治療PsA臨床有效性的III期研究已開展。KavanaughA教授等研究發現，ustekinumab治療的患者（不論劑量）與安慰劑治療組相比影像學的明顯改善。Ritchlin C教授等發現在既往接受≥1次TNF阻斷治療的患者，ustekinumab療效的同樣顯著。

同時，另一種針對IL-17受體的人類單克隆抗體brodalumab在治療PsA患者中療效及安全性的II期雙盲隨機對照研究已經展開。共納入168患者，在第12周，brodalumab 140mg組和280mg組比安慰劑組達到ACR 20及ACR 50的比例更高。

近來，小分子藥物口服治療銀屑病及PsA取得明顯進展。Apremilast，是一種口服的磷酸二酯酶4抑製劑，在控制炎症上有著良好的作用。Kavanaugh A教授等研究顯示，apremilast組與安慰劑組相比關節腫痛及身體機能上明顯改善。最常見的不良反應是胃腸道反應，多早期出現，但有其自限性，癥狀自行好轉。另一種小分子藥物Tofacitinib，是一種JAK3、JAK1抑製劑，並可較少的作用於JAK，已在多個國家被批准用於治療RA。

四、結語

PsA是一種好發於有遺傳基因易感性人群、受環境及其他因素影響的、複雜的、多樣化的疾病，PsA在皮膚型銀屑病中發病率可高達40%。隨著PsA發病機制的最新進展，不同生物製劑不斷被應用於PsA及皮膚銀屑病。然而，儘管國外資料顯示這些藥物具有良好的效果及安全性，但這些藥物在中國的療效尚缺乏證據。因此。需要更多的國內多中心研究資料以指導診療。