男性不育2 國際最新診療指南（EAU）

本平台4月18日男性不育續

先科普男性生殖結構圖：

三、 梗阻性無精子症（OA)

1、定義:

由於精道梗阻導致在精液或射精後的尿液中未檢及精子或精子細胞。

發病率約15-20% (非梗阻性無精子症,NOA發病率42.6%。其特點為FSH正常水平，睾丸大小正常，附睾增大。有時輸精管缺如。原發性不育存在梗阻時常在附睾水平。

2、分類

1）睾丸內梗阻：

　　佔15%，後天性因素多於先天性因素。後天性因素如炎症性和外傷性梗阻 等。

2）附睾梗阻

OA中最常見原因，在無精子症中佔30-67%。

　 先天性附睾梗阻常伴先天性雙側輸精管缺如（CBAVD）。82%病例至少有1個纖維囊性病基因點發生突變。先天性附睾梗阻還包括Young氏綜合征(同時伴鼻竇炎、呼吸道感染）

　　獲得性附睾梗阻主要繼發於急性附睾炎（淋菌）和亞臨床型附睾炎（如衣原體）。其他原因如外傷、手術影響。

3）輸精管梗阻

　　最常見原因是節育術（輸精管結紮術）。其中約2-6%的患者要求輸精管復通術。 也可發生於疝修補術後，輸精管因鄰近組織炎性反應導致梗阻。

　　CBAVD是最常見的先天性因素，常為纖維囊性病的併發症。單側輸精管不發育或部分缺如者，伴對側精道異常者80%、腎發育不良20%。

4）射精管梗阻

佔1-3%。主要原因有囊腫和炎症。囊腫通常是先天性（米勒管或尿道生殖竇囊腫、射精管囊腫），通常為中線位。尿道生殖竇囊腫與一側或雙側的射精管相通，分泌物可排入精囊。米勒管囊腫畸形發生時，射精管由於被囊腫壓迫可向側面移位，而前列腺囊腫很少偏於一側。炎症性射精管梗阻往往繼發於尿道炎、前列腺炎。

先天性或獲得性射精管完全梗阻時，常表現為精液量少、果糖缺乏和PH呈酸性，精囊通常脹大（前後徑>1.5cm）。

5）精道遠端功能性（動力性）梗阻

可能是局部神經病理因素所致，伴尿流動力異常相關。影響精子輸送原因可能為特發性（原因不明），或藥物影響，如服用選擇性五羥色胺再攝取抑製劑(SSRI，具體參見本平台4月15日早泄 治療第三部分）

3、診斷

1）病史

2) 體檢　　

A．至少一側睾丸體積>15ml（一些伴有生精部分功能不全的OA睾丸體積都較小）；

B．附睾增大、質硬；

C．附睾或輸精管結節；

D．輸精管缺如或部分閉鎖

3）精液分析

　　至少查2次以上，間隔2-3個月。按WHO第5版標準（參見4月18日，男性不育概述第5部分）檢測。無精子症標準：精液標本於400倍顯微鏡下未發現精子。當精液量少時，還應作射精後尿液檢查，以排除逆行射精。精液塗片中找不到精子或非成熟生精細胞，考慮有輸精管完全梗阻的可能。

4）性激素水平

　　血FSH水平可正常，但不能因此排除睾丸性無精子症。實際上，40%的原發性睾丸功能障礙患者血FSH水平正常（參見4月18日平台）。目前看來，抑制素B能較好地預測睾丸的生精功能是否正常。

5）超聲檢查

　 經陰囊超聲有助於明確梗阻原因，如睾丸網擴張、附睾增大伴囊腫、輸精管缺如；睾丸發育情況，如質地是否均勻，有無微石症及小管內生殖細胞瘤等。

對精液量少，或者懷疑遠端梗阻的患者，必須行經直腸B超（TRUS）檢查。

6）睾丸活檢

　　活檢以排除原發性睾丸生精功能不全。當外科復通手術無法實施或手術失敗時，同時做睾丸取精（TESE）獲取精子冷凍，備用下周期ICSI。

對於懷疑有精道梗阻的無精子症患者，在經陰囊超聲檢查、睾丸活檢、梗阻遠端精道評估後，爭取一期完成探查和精道再通術。

4、治療

1）睾丸內梗阻

手術價值低，適於睾丸活檢取精術 。

2）附睾梗阻

對於CBAVD患者，常用顯微外科技術附睾抽吸精子(MESA)，用於ICSI。也可採用傳統或經皮穿刺睾丸活檢取精術。一般來說，一次MESA獲取精子足夠用於多個ICSI周期，而且受孕率和生育率高。

無精子症若由後天性附睾梗阻引起，宜行顯微外科技術，行附睾輸精管端端或端側吻合術。手術前檢查附睾遠側精道是否通暢，手術可為單側或雙側。一般雙側重建再通、受孕率較高。術後隨訪3-18個月。

無法行精道重建手術患者，或在顯微外科再通術前，均需抽吸附睾精子，冷凍保存用於ICSI（卵胞漿內單精子注射技術）治療，或為重建術失敗後備用。

　　顯微外科復通率60-87%，累計受孕率在10-43%。復通成功率與患者具體病變和術者經驗有關。

3）近端輸精管梗阻

　　對於輸精管結紮後近端梗阻，最好以顯微外科技術復通。如果術中於輸精管液中未查及精子，特別是又發現近端輸精管液中有牙膏樣粘稠液時，提示發附睾梗阻，宜以顯微外科技術行附睾輸精管吻合術。

4）遠端輸精管梗阻

對於雙側輸精管大範圍缺失，手術一般不能再通。應在近端輸精管抽取精子，或者以傳統方法、顯微外科技術取精，用於ICSI。

5）射精管梗阻

手術方式視具體病情而定。在大範圍的炎性梗阻， 或一側、雙側射精管與位於正中的前列腺囊腫相通時，經尿道射精管切開術（TURED），可能要切除部分精阜。前列腺囊腫導致梗阻時，應予囊腫切開或去頂。

TURS技術使手術安全性增加。術中應用診斷性注射美藍，有助於分辨出口。

目前成功實施TURED的資料有限，因此選擇術式時，還需比較其他獲精方法，包括TESE、MESA、近端輸精管、精囊精子抽吸或B超引導穿刺囊腫精子抽吸術，然後再決定術式。

TURED的併發症：與膀胱頸部損傷相關的逆行射精，尿液返流至精囊、輸精管等。

5、結論

無精子症或嚴重少精子症，在內分泌檢測和睾丸體積正常時，應考慮精道梗阻。3

6、推薦方案

1）附睾性梗阻引起的無精子症，標準手術為輸精管吻合術、附睾輸精管吻合術；B

2）取精術有MESA、TESE和經皮穿刺精子抽吸術。實施前提是醫療中心具備精子冷凍保存條件。 B

3）對於附睾梗阻性無精子症，作陰囊探查同時用MESA方法，抽吸獲取精子作冷凍保存，爭取以顯微外科技術行精道重建。成功率取決於梗阻原因、部位和術者經驗。 B

四、男性不育與基因病

（譯註：精準醫療時代，離不開基因診斷。因此頗用些耐心和功夫，才完成該部分，以加深認識。） 四、基因診斷

1、染色體異常

據統計（11份報告），男性不育患者9，766人，發現染色體異常發病率為5.8%，其中性染色體異常4.3%，常染色體異常1.5%。相對照的是另外3個系列共94，465個新生男嬰，發現染色體異常率0.38%，其中性染色體異常131人（0.14%），常染色體異常232人（0.24%）。在嚴重生精障礙患者，染色體異常可能增加。精子計數<>6/ml患者，常染色體異常的發病率4%，較一般人高10倍；在非梗阻性無精子症（NOA，詳見4.18.平台）患者中，其染色體異常，特別是性染色體異常的風險最高。

精子密度過低，提示染色體發生畸變可能性增加。因此在無精子症和嚴重少精子症（<>6/ml), 需做染色體組型（核型）分析。新近的研究建議，NOA患者，必須嚴格核型檢查，以防止受孕後不良結果。如果家族史有反覆的習慣性流產，無論精子密度如何，核型檢查為必做項目。

1）性染色體異常（Klinfelter 綜合征和變異，如46XY、47XXY、47XXY嵌合體）

Klinfelters(克氏）綜合症是最常見的性染色體異常。克氏征成人患者的睾丸硬而小。臨床表現可為正常男性外表，也可有男性性腺激素不足表現：毛髮稀少、女性樣毛髮分布，以及與骨骺閉合延遲相關的手臂和下肢變長。

　　在克氏征中，生精細胞缺乏，Ledig細胞（產生雄激素）一般功能受損。睾酮水平大多降低，也有正常者。雌二醇（E2）水平正常或者升高，FSH升高。但性慾一般正常。

在克氏征嵌合體(46XY/47XXY)患者中，有生精細胞存在和成熟精子產生，在胚胎種植前採用FISH（熒光原位雜交分析）方法檢測有無性染色體異常和常染色體異倍體（二倍體如13，18，21）及正常的胚胎。

克氏症在激素測定睾酮低下（<11.5nmol>），需要雄激素替代療法。

2）常染色體異常

很多常染色體異常，其表現除不育外，還有其他異常。如Prader-Willi綜合症 （肥胖、精神障礙，15q12缺失，父系染色體遺傳 ），Bardet-Biedle綜合症 （肥胖、精神障礙 ，常染色體隱性遺傳q21，視網膜、多趾畸形），肌強直性營養不良（肌肉消耗、白內障，常染色體顯性遺傳19q13.3,睾丸發育不良），顯性多發性腎囊腫（ 腎囊腫 ，常染色體顯性遺傳），5a還原酶缺乏（會陰或陰囊尿道下裂 ，常染色體隱性遺傳，女性不成熟表型）。

如果常染色體異常男性患者仍要求生育，包括實施體外受精（IVF）/ICSI時，很有必要接受遺傳學諮詢。

3）精子染色體異常

精子有異倍體，特別是性染色體異倍體，提示嚴重生精功能損害。

2、遺傳缺陷

1）X連鎖遺傳疾病和男性不育

男性X染色體連鎖的隱性異常為顯性表達，將傳遞給女兒而非兒子。

2）Kallmann綜合征

具有低促性腺激素相關的性腺功能低下體征，另外還有嗅覺喪失、臉部不對稱、味覺靈敏、色盲、耳聾、睾丸下降不全(隱睾)和一側腎畸形。主要由於X染色體上的Kglig-1基因突變所致。其生精功能可以經激素替代療法恢復。

3）雄激素不敏感綜合征

雄激素受體（AR）基因位於X染色體長臂上。AR上基因突變會導致輕度到完全性雄激素不敏感。其臨床表現多樣，從完全女性化睾丸到正常表型的不育男性，但後者少見。

一般患者有明顯的生殖器畸形，如女性會陰外觀，會陰型尿道下裂， 以及小陰莖、隱睾。

4）其他X染色體病

3.Y染色體異常和男性不育

引發嚴重少精子和無精子症最常見的基因病。檢測有助於評估取精、預後。

Y染色體微缺失如AZFa,AZFb,AZFc。

1）對於完全型AZFa 、AZFb的微缺失，不推薦顯微外科睾丸取精術，因為睾丸幾乎不可能有精子。

如果一個攜帶Y微缺失的男性和其配偶想行ICSI治療，應告知該病將傳遞給兒子，而不是女兒。目前尚不確定該病變對其兒子將來生育的影響程度。

2）Y染色體 gr/gr缺失

新型Yq微缺失，命名為gr/gr缺失, 位於AZFc區。其少精子症發生率增加 2.5-8 倍。在無精子症發生率為4%。

4、纖維囊性基因突變和男性不育

　　纖維囊性病（CF）是一種致死性、常染色體隱性遺傳病。在高加索人種最常見。4%患者是基因突變攜帶者，涉及囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）的基因位於7號染色體短臂。不正常編碼的膜蛋白影響射精管、精囊、輸精管和附睾遠端2/3部分的形成。

來自愛丁堡的臨床資料顯示，在梗阻性無精子症中，攜帶CFTR基因突變的先天性雙側輸精管缺如（CBAVD）佔2%。 臨床表現還常有皮膚紅斑，肺部感染史。輸精管缺如容易漏診。因此，對於所有無精子症患者，特別在精液量小於1.5ml，PH低於7.0時，應仔細檢查，考慮有無CBAVD可能。

男性患有CBAVD時，應對夫婦兩人行CFTR基因點突變檢測。如果女方是攜帶者，其孩子患者CF或CBVAD概率約50%；如果女方檢測陰性，其攜帶未知基因突變概率約0.4%。

輸精管單側或雙側缺如、異常與腎臟畸形

　　單側輸精管缺如通常伴同側腎臟缺如，但可能是不同的基因突變。單側輸精管缺如的男性一般能生育。 CFTR基因篩檢適於單側輸精管缺如而腎臟正常患者。

　 對於一側或雙側輸精管缺如，需要做腹部B超檢查。可發現一側輸精管和同側腎臟都缺如，或者雙側輸精管和腎臟畸形，如盆腔異位腎。

5 目前不明的基因異常

特發性生精功能障礙，可能與生精作用的候選基因突變，或多態性表達相關。

在自然受精過程中，女方生殖道和卵子通常能優選精子，淘汰一些有缺陷精子。但是目前藉助ICSI，可使一些生精功能嚴重受損的患者也有希望生育，可能會影響這種天然的優選作用。因此目前的擔心是，ICSI是否會因此新增一些以前未曾出現的畸胎。因為較之自然受孕，通過ICSI的嬰兒，其性染色體畸變率增加了3倍，來自父系遺傳的畸形風險也增加了。總體上，輔助生殖技術增加了嬰兒在心血管、骨骼肌、泌尿生殖和消化道缺陷和腦癱等方面的風險。

6.精子DNA碎片

患者的精子DNA損傷機率增加也是發生少精子症原因這一，而且自然受孕

率下降，早期流產風險增加。

7、遺傳諮詢與ICSI

在實施ICSI前，必須向不育夫婦充分告知出生嬰兒的風險，以幫助他們決策。在夫婦雙方都有基因缺陷時（如纖維囊性突變），出生嬰兒將可能有50％機會發病。如果必須在孩子將來的健康和夫妻生育願望之間的兩難選擇，應首先考慮出孩子健康。更多醫療方選擇中止輔助生育操作。

9、結論 （循證水平1/2/3/4）

臨床醫師和大眾都需加深不育症基因診斷和ICSI技術的認識。3

隨著技術的完善，越來越多的基因缺陷被認識，診斷成本下降，某些疾病還可能通過基因治療。 2a

生精作用受損的男性，其染色體異常發生率也較高，最易發生非梗阻性無精子症。2a

Y染色體AZF微缺失是生精功能受損的明確原因這一。相關檢測具有評估睾丸取精術、診斷和預後的價值。1b

Y染色體AZF微缺失必然遺傳給兒子。1a

gr/gr缺失是生精功能損害的高風險因子。其預後價值，以及在睾丸腫瘤發生的意義，還需進一步的資料評估。2b

10、推薦方案 （級別A/B/C）

基於診斷考慮，所有精子生成受到損害（精子計數<>6/ml）,準備做IVF（體外受精）的患者，都應行染色體核型分析。 B

如果發現患遺傳病的不育夫婦，必須行生育前做遺傳學諮詢。A

Klinefelter綜合症需要長期內分泌檢測隨訪，通常需雄激素替代治療。 A

在梗阻性無精子症，如果FSH正常，則無必要在ICSI前行Y微缺失檢測，其生精功能正常。A

對於生精功能嚴重受損患者（精子計數<>6/ml），從診斷和預評估角度在ICSI前，首先行Yq微缺失檢查。A

對於完全型AZFa 、AZFb的微缺失，不推薦顯微外科睾丸取精術，因為睾丸幾乎不可能產生精子。A

對於Y染色體微缺失男性，夫婦希望ICSI者, 應告知將會遺傳給兒子而非女兒。A

如果男方有輸精管結構異常時（雙側或一側輸精管缺如），須檢測男女雙方是否有纖維囊性基因突變。 A

更正：4月18日平台，少精子症標準：精子密度15*106 /ml （WHO第五版，2010年），排版時失誤，特此致歉！原圖表無誤。

翻譯整理：浙大一院泌尿外科 方丹波

綠色字為加註部分，專業用語部分對照《中國男科疾病診療指南》

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