Nature：利用CRISPR/Cas9構建出更加強效的CAR

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在一項新的研究中，來自美國斯隆凱特林癌症紀念中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究人員利用CRISPR/Cas9的力量構建出更加強效的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor CAR）T細胞（CAR-T細胞），從而增強小鼠體內的腫瘤免疫排斥。這一出於意料的發現揭示出CAR免疫療法的一些細節，並且突出強調了利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術推動癌症免疫療法的潛力。相關研究結果於2017年2月22日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection」。

CRISPR/Cas9是一種基因組編輯工具，能夠讓科學家們精確地切割和操縱細胞中的DNA。在這項新的研究中，這些研究人員證實CRISPR/Cas9技術能夠運送CAR基因到T細胞基因組中的特定位點上。這種精準的方法能夠更強健地構建出CAR-T細胞---它們能夠持續更長的時間地殺死腫瘤細胞，這是因為它們更不容易耗竭。這可能潛在地導致在病人體內更加安全地和更加高效地使用這種強大的免疫療法。

論文通信作者、斯隆凱特林癌症紀念中心基因轉移與基因表達實驗室科學家Michel Sadelain博士說，「癌細胞總是無休止地試圖躲避治療，因此我們需要能製造出夠與它們相匹配的並且比它們活得更長的CAR-T細胞。這一新的發現證實我們可能能夠利用基因組編輯的力量內在地改進這些『活細胞療法』。我們迫切地持續探究基因組編輯技術如何可能給我們提供下一代CAR-T細胞療法。」

利用CRISPR/Cas9技術開展的首批臨床試驗當前正處於規劃階段。Sadelain博士和他的團隊旨在在臨床試驗中探究這些利用CRISPR/Cas9構建出的CAR-T細胞的安全性和療效。當前，CAR-T細胞通常是利用一種逆轉錄病毒或慢病毒技術將CAR基因運送到T細胞中製造出來的。這種運送方法會使得CAR基因隨機地插入到這些受體細胞（即T細胞）的基因組中，從而能夠導致不想要的遺傳副作用。

目前很多科學家們利用基因編輯技術來進行人類臨床試驗，其中包括腫瘤細胞治療大牛Carl June進行的一項研究，他們當時利用基因編輯技術來幫助患者抵禦HIV，他同時也是美國CRISPR–Cas9修飾免疫細胞進行癌症治療的科學委員會顧問。

去年7月來自中國成都市四川大學華西醫院的盧鈾教授團隊宣布利用CRISPR-Cas9進行人體肺癌試驗, 《自然》期刊報道這一注射過程是在2016年10月28日發生的，而且迄今為止，這名病人表現得 「還不錯」。

盧鈾團隊提取入選患者血液中的免疫細胞T淋巴細胞，然後用CRISPR-Cas9技術進行修飾 - 即滅活一種程序性死亡受體（PD-1）基因序列 - 該基因所編碼的蛋白PD-1可以扮演細胞檢查點的角色，PD-1基因的表達讓這些細胞失去攻擊能力，敲除此基因可以讓細胞恢復識別和殺死癌細胞的作用，從而保護健康細胞免受侵害。

原始出處：Justin Eyquem, Jorge Mansilla-Soto, Theodoros Giavridis et al. Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection. Nature, Published online 22 February 2017, doi:10.1038/nature21405.

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