合理用藥：西咪替丁禁與氨基糖苷類、苯二氮卓類合用

我進修時的一天下下午5時左右，收治了一個30歲的口服安定自殺的女性患者，門診洗完胃後，約於晚十點後收住入院，在我下醫囑時，我的帶教醫生讓用點「阿米卡星」預防感染，業務院長在旁邊又說最好加一點「西咪替丁」抗胃粘膜損傷，患者入住病房時除體溫偏低（35.5-35.7）外，一切生命體征正常，後於當晚約12時左右患者出現呼吸，心跳驟停，經搶救無效死亡。當時也沒有作已屍檢，但本人認為此患者的死亡可能和阿米卡星與西咪替丁合用有一定的關係，在這裡提醒各位同仁，在沒必要的情況下最好不要輕易冒險，沒人會感激你的氨基糖苷類的主要不良反應中有一條就是神經肌肉阻滯，主要與藥物種類、給藥劑量和給葯途徑有關，最常見於大劑量腹膜內或胸膜內給葯或靜脈滴注速度過快，也偶見於肌內注射後。從發生頻率看，新黴素>鏈黴素>卡那黴素>萘替米星>阿米卡星>慶大黴素>妥布黴素。神經肌肉阻滯的表現，除肢體癱瘓、呼吸肌衰竭外，也可以表現為心肌抑制、血壓下降，故臨床上常被誤診為過敏性休克(PS，氨基糖苷類的過敏反應常表現為皮疹、發熱、血管神經性水腫、口周發麻等)。由於其作用機制可能是藥物與突觸前膜鈣結合部位結合，抑制神經末梢Ach釋放，造成神經肌肉接頭處傳遞阻斷。所以，搶救時應立即靜脈注射鈣劑和新斯的明。西咪替丁也有神經肌肉阻滯作用，不同的是，它不被新斯的明對抗，只能被氯化鈣對抗。氨基糖苷+西咪替丁，神經肌肉阻滯發生率增加。再加上安定抑制中樞......1，安定是苯二氮草類鎮靜催眠葯，能增強中樞抑制性遞質r-氨基丁酸的神經傳遞功能和突觸抑制效應；還能增強r-氨基丁酸與r-氨基丁酸A受體結合,r-氨基丁酸A受體是氯離子通道的門控受體，當r-氨基丁酸與其結合時，氯離子通到開放的頻率增加，更多的氯離子內流，使突後膜產生超極化，引起中樞抑制效應。從而產生鎮靜、催眠、抗焦慮及肌肉鬆弛等作用。它們所用劑量不同而出現不同的藥效，中毒量可以致呼吸麻痹而死死亡。2，丁胺卡那是氨基糖甙類藥物，氨基糖甙類藥物能與神經肌肉接頭處突觸前膜上的"鈣結合部位』結合，而阻斷乙醯膽鹼的釋放，產生肌神經阻斷作用。對乙醯膽鹼興奮橫紋肌的作用亦有輕度的抑制，引起肌肉麻痹和呼吸抑制。3，甲氰咪胍也有類似氨基糖甙類藥物的肌神經阻斷作用。從上看出使用丁胺卡那加上甲氰咪呱就有引起呼吸抑制作用至死的可能。並加上患者以是一位地西泮中毒患者本身就存在著呼吸麻痹的威脅，再加上能引起呼吸抑制的藥物其不是雪上加霜嗎！呵呵，學習了，我原來也遇到過類似的，一個慢阻肺急性感染的患者，給了克林黴素連用了氨茶鹼，後來引起了呼吸衰竭，幸虧搶救及時，差點釀出大事。開始不知道原因，看了說明書後才知道的氨茶鹼治療量與中毒量相近，克林黴素會使氨茶鹼的血葯濃度升高而出現藥物中毒的危險哦！1.抗酸劑 如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及奧美拉唑等抗酸劑，對喹諾酮類也有不利影響，特別是對環丙沙星，合用既影響其吸收又使其在腎小管中的溶解度下降，易析出結晶損傷腎臟。2.泌尿系統反應：近年來有不少關於本品引起急性間質性腎炎、導致腎功能衰竭的報道。但此種毒性反應是可逆的，停葯後腎功能一般均可恢復正常。為避免腎毒性，用藥期間應注意檢查腎功能。氨基糖苷類抗生素及多黏菌素2009-09-21 19:18:45|分類：有用的|舉報|字型大小第八章重點內容：1.氨基糖苷類氨基糖苷類抗生素抗菌作用機制、抗菌譜、臨床應用、不良反應2.常用藥物鏈黴素、慶大黴素、阿米卡星、奈替米星等抗菌作用特點及臨床應用3.多黏菌素多黏菌素的抗菌作用及不良反應第一節 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素（aminodycosides）是一個氨基環醇和氨基糖分子結合而成的苷，故稱為氨基糖苷類。●來源於鏈黴菌：鏈黴素、卡那黴素、妥布黴素、新黴素、大觀黴素。●來自小單孢菌：慶大黴素、西梭米星、小諾黴素、阿司米星等。●半合成：阿米卡星、奈替米星等。氨基糖苷類抗生素是目前治療革蘭陰性桿菌嚴重感染的常用藥物。鏈黴素：最早用於臨床，對分枝桿菌具有良好的抗菌活性，為治療結核病的藥物，而其他方面的應用已被第三代頭孢菌素和氟喹喏酮類取代。新黴素：引起嚴重的腎毒性和耳毒性，故不能注射給葯，常用局部外用，但因口服吸收很少，也可用於腸道感染。卡那黴素：對假單胞菌感染無效，尤其多種耐葯菌株的出現、嚴重的毒副作用，已被新的藥物取代。慶大黴素、妥布黴素：抗菌譜較卡那黴素廣，具有強大的抗菌活性，在臨床廣泛應用。阿米卡星：半合成的氨基糖苷類藥物，為目前臨床應用的氨基糖苷類的新化合物。一、氨基糖苷類抗生素的共性【體內過程】吸收：化學結構中有多個氨基或胍基的有機鹼，與酸形成鹽，易溶於水，性質穩定。體內解離度大，口服難吸收，可用於胃腸道消毒。肌肉注射吸收完全、迅速，30～90min達到峰濃度。為避免血葯濃度過高而導致不良反應，一般不主張靜脈給葯。分布：除鏈黴素外，血漿蛋白結合率低，大多少於l0%。高極性化合物，不易進入細胞，主要分布於細胞外液，不易通過血腦屏障。組織與細胞內藥物濃度低，分布容積大致與細胞外液容積相當。腎皮質藥物濃度可超過血葯濃度10～50倍（消除tl／2平均可達112～693h）。腎皮質內藥物蓄積濃度越高，對腎毒性越大。進入內耳內外淋巴液，濃度與用藥量成正比，其tl／2較血漿tl／2長5～6倍。消除：在體內90%不被代謝，大部分以原形從腎排泄，尿葯濃度高，約為血漿峰濃度的25～100倍。半衰期（1.5～5h）平均為3h，腎功能減退時，tl／2明顯延長。【抗菌作用】抗菌譜較廣：需氧革蘭陰性菌：有強大的抗菌活性，有殺菌作用。包括大腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、志賀菌屬、枸櫞酸菌屬。對沙雷菌屬、產鹼桿菌屬、布氏桿菌、沙門菌屬、痢疾桿菌、嗜血桿菌也有抗菌作用。銅綠假單胞菌：對慶大黴素、阿米卡星、妥布黴素敏感，其中妥布黴素對銅綠假單胞菌作用最強。鼠疫桿菌、結核桿菌：用鏈黴素。革蘭陽性球菌：作用較差，對鏈球菌作用微弱。腸球菌、厭氧菌耐葯。與β內醯胺類協同作用：●與青黴素、氨苄西林合用：腸球菌、鏈球菌。治療腸球菌引起的細菌性心內膜炎有效。●與廣譜青黴素（羧苄西林、替卡西林）：銅綠假單胞菌。機制：β-內醯胺類抗生素抑制細菌細胞壁合成，增加了本類藥物攝取有關。快速殺菌劑，對靜止期細菌也有較強作用。殺菌作用的特點：①殺菌速率和殺菌時程呈濃度依賴性；②僅對需氧菌有效，對需氧革蘭陰性桿菌的作用強；③具有較長時間的PAE，且呈濃度依賴；④有初次接觸效應（first exposure effect，FEE），即首次接觸氨基糖苷類時，細菌能迅速被殺死，再次或多次接觸同種抗生素時，其殺菌作用明顯降低；⑤在鹼性環境中抗菌活性增強。氨基糖苷類抗生素和β-內醯胺類抗生素都是殺菌葯。氨基糖苷類抗生素：對靜止期細菌有較強的殺滅作用，對革蘭陰性桿菌活性強，抗菌譜廣，有明顯的PAE。機制：（1）氨基糖苷類對敏感細菌蛋白質生物合成的三個階段都有影響。起始階段：抑制核蛋白體70S始動複合物的形成，氨基糖苷類與30S結合，以及抑制mRNA與核糖體的結合，使菌體蛋白質在生物合成的早期階段中止；肽鏈延伸階段：選擇性地與30S亞基上的靶蛋白結合使A位變形，造成mRNA上的密碼錯譯，形成無用或異常蛋白質；終止階段：阻礙肽鏈釋放因子進入A位，使已形成的多肽鏈無法釋放，抑制了菌體內70S核糖體解離，導致核糖體的耗竭。（2）影響細胞膜的蛋白質合成。造成細胞膜缺損，使細胞膜通透性增加，胞內K +、酶、腺嘌呤核苷酸等重要物質外漏，從而導致細菌必需物外逸而死亡。耐藥性：耐葯細菌產生的一系列鈍化酶，通過對其結構中的羥基或氨基的磷醯化、腺苷醯化或乙醯化，使抗生素失活。阿米卡星側鏈保護後，對鈍化酶不敏感，保持了抗菌作用。【臨床應用】主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌引起的全身感染，如腦膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、胃腸道感染、燒傷或創傷感染等。革蘭陰性桿菌引起的嚴重的感染，敗血症、肺炎、腦膜炎等，需聯合廣譜半合成青黴素、第三代頭孢菌素及氟喹喏酮類藥物。【不良反應】本類抗生素主要副作用是：耳毒性、腎毒性、神經肌肉阻斷作用、過敏反應。1.耳毒性：前庭的損害：表現為眩暈、噁心、嘔吐、眼球震顫和共濟失調；耳蝸神經損害：表現為聽力減退或耳聾。機制：內耳淋巴液藥物濃度過高，損害內耳柯蒂器內、外毛細胞的糖代謝及能量代謝，導致內耳毛細胞膜上鈉鉀離子泵發生障礙，終使毛細胞功能受損。一旦聽力喪失，即使停止用藥也難以恢復。卡那黴素、阿米卡星、巴龍黴素、新黴素主要產生耳蝸毒性；奈替米星、慶大黴素、鏈黴素引起前庭毒性；妥布黴素引起前庭和耳蝸毒性反應機會可能均等。預防：應注意觀察耳鳴、眩暈等早期癥狀，一旦發現及早停葯。孕婦禁用。避免此類藥物與高效利尿葯合用。2.腎毒性：機制：●氨基糖苷類與腎組織親和力極高，大量集聚在腎皮質和髓質，使大量溶酶體腫脹破裂，減少能量產生；●與Ca2+絡合，干擾了鈣調節轉運過程，引起腎小管腫脹，甚至急性壞死。腎功能減退，使氨基糖苷類血葯濃度升高，進一步導致腎功能損傷。臨床表現：蛋白尿、管型尿、尿中紅細胞，嚴重者發生氮質血症及無尿。5%～l5%患者幾天內出現腎功能失調，但及早停葯可以恢復。多數腎功能損害是可逆的。腎毒性依次為：新黴素＞慶大黴素＞阿米卡星＞妥布黴素＞奈替米星＞鏈黴素。腎損害導致腎排泄減弱而增加耳毒性，應重視。預防：老年人、腎功能不全者慎用，忌與有腎毒性藥物合用。3.神經肌肉阻滯作用：大多與同時使用全身麻醉劑、肌松劑有關。機制：可能是藥物與鈣離子絡合，使體液內的鈣離子含量降低或與鈣離子競爭，抑制節前神經末梢乙醯膽鹼的釋放，並降低突觸後膜對乙醯膽鹼的敏感性，神經肌肉接頭處傳遞阻斷，引起呼吸麻痹。臨床表現：重症肌無力，呼吸暫停，呼吸衰竭，進而循環衰竭而死亡。氨基糖苷類引起神經肌肉麻痹的程度依次為：妥布黴素＜慶大黴素＜阿米卡星＜鏈黴素＜新黴素＜奈替米星。預防：腎功能減退、血鈣過低、重症肌無力患者易發生，新斯的明、葡萄糖酸鈣可對抗。4.過敏癥狀：引起嗜酸性粒細胞增多、各種皮疹、發熱等，也能引起嚴重過敏性休克。一般而言，鏈黴素的過敏性休克發生率僅次於青黴素。一旦發生，立即皮下或肌肉注射腎上腺素或靜脈滴注葡萄糖酸鈣進行搶救。二、常用的氨基糖苷類抗生素慶大黴素慶大黴素[gentamicin，正泰黴素（gentamycin）]，從放線菌科單孢子屬發酵培養液中獲得。鹼性化合物，常用硫酸鹽。易溶於水，性質穩定，以水針劑供臨床使用，因價廉，療效可靠，是目前常用的氨基糖苷類抗生素。【體內過程】口服不吸收，肌注或靜脈滴注給葯。慶大黴素有效和安全血葯濃度較低。藥物主要經腎排泄，尿中濃度為血葯濃度的10～100倍，70%～90%以原形從尿中排出，少部分從膽汁經腸排出。t 1／2約為3h，新生兒排泄慢，t1／2為成人3倍，腎功能不全者t1／2明顯延長。【抗菌作用】慶大黴素抗菌譜較廣，抗菌活性強，是治療各種革蘭陰性桿菌的重要抗菌葯。廣泛用於治療敏感菌的感染：①革蘭陰性桿菌：如變形桿菌、產氣桿菌、肺炎桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、沙雷菌屬等引起的感染；②抗銅綠假單胞菌感染；③革蘭陽性菌：對金黃色葡萄球菌的作用較強，炭疽桿菌、白喉桿菌、放線菌屬對其大多敏感。對肺炎支原體有抗菌活性。溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌對其不敏感。耐藥性：產生較慢、不穩定，多系暫時性，停葯一段時間，可恢復其敏感性，故療程不宜超過2周。【臨床應用】慶大黴素主要適應證有：①嚴重的革蘭陰性桿菌感染，如敗血症、骨髓炎、肺炎、腦膜炎等；②銅綠假單胞菌感染，與羧苄西林合用，治療銅綠假單胞菌心內膜炎；③混合感染：與β內醯胺類聯合；④口服：用於腸道感染或腸道手術前準備。慶大黴素對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌引起的一般呼吸道感染不宜作首選。治療敏感的尿路感染，劑量應小；對嚴重革蘭陰性菌引起的肺部感染，劑量應增加，一般至少與一種β-內醯胺類合用，否則療效不佳。【不良反應】影響第8對腦神經：以前庭損害為主，但較鏈黴素為少。也有耳蝸神經損害，少數兒童可發生遲發性耳聾，在停葯數日後發生，應警惕。腎毒性：最大，最常見，腎功能不良者宜減量使用。不宜與依他尼酸、呋塞米等利尿葯合用，以免增加毒性。細菌對慶大黴素易產生耐藥性，停葯可消失。需長時間給葯者，可考慮與妥布黴素、阿米卡星、奈替米星藥物交替使用。為避免藥物相互作用最好單獨給葯。鏈黴素鏈黴素（streptomycin），氨基糖苷類最早用於臨床的抗結核病葯。對多數革蘭陰性桿菌有強大的抗菌作用，但因其毒性和耐藥性，限制了它的臨床應用。目前主要用於鼠疫和兔熱病治療。與四環素合用：治療布氏桿菌病，療效滿意；與青黴素合用：治療草綠色鏈球菌引起的心內膜炎；與青黴素、氨苄西林合用：預防治療細菌性心內膜炎，用於呼吸道、胃腸道、泌尿道系統的手術後感染。與其他抗結核病葯聯合使用：治療結核病。阿米卡星阿米卡星（丁胺卡那黴素，amikacin），卡那黴素的半合成衍生物。抗菌譜為氨基糖苷類最廣的，故為目前臨床評價較高、使用頻率較多的新抗生素。肌肉注射60min內達峰值，血漿蛋白結合率很低（＜3.5%），分布於細胞外液，不易透過血腦屏障。以原形經尿排出，24h可排出98%，t l／2為2.2h，但腎功能減退時延長至56～150h。優點：對許多腸道革蘭陰性菌，金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌所產生的鈍化酶穩定。治療對其他氨基糖苷類耐葯菌株引起的尿路、呼吸道及肺部感染。銅綠假單胞菌、變形桿菌引起的敗血症。與β-內醯胺類抗生素聯合可獲協同作用。如：●與哌拉西林合用，用於銅綠假單胞菌引起的感染。●與頭孢菌素合用，用於肺炎桿菌引起的感染。●與阿洛西林合用，用於肺炎桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌引起的感染等。粒細胞減少或其他免疫缺陷者合併嚴重革蘭陰性菌感染時，合用比單獨使用效果更好。對第8對腦神經和腎毒性的發生率較卡那黴素低，聽力障礙常見，偶可出現永久性耳聾。妥布黴素妥布黴素（tobramycin，妥布拉黴素），由鏈絲菌的培養液獲得，也可由卡那黴素B脫氧而成。其水溶液非常穩定。最突出的是對銅綠假單胞菌作用較慶大黴素強2～4倍，且對慶大黴素耐葯者仍有效、一般與一種抗銅綠假單胞菌的青黴素、氨曲南或頭孢他啶合用，治療銅綠假單胞菌引起的各種感染。臨床應用與慶大黴素相同，主要用於由銅綠假單胞菌感染引起的菌血症、心內膜炎、骨髓炎和肺炎，也可用於各種嚴重的革蘭陰性菌感染，但一般不宜首選。奈替米星奈替米星（netilmicin，乙基西梭黴素，奈替黴素），為西索米星的半合成的抗生素。抗菌特點：●腸桿菌科：有強大抗菌活性。●革蘭陽性球菌、葡萄球菌：作用強於其他氨基糖苷類。●多種氨基糖苷類鈍化酶穩定：除腸球菌外，對慶大黴素、西索米星、妥布黴素耐葯菌也有較好的活性。與β-內醯胺類聯合用藥，對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、腸球菌等均有協同作用。用於治療各種敏感菌引起的嚴重感染。與β-內醯胺類聯合用於兒童、成人粒細胞減少伴發熱患者及病因未明發熱患者的治療。奈替米星的耳、腎毒性是本類中最低者，但仍應注意。小諾米星小諾米星（小諾黴素，micronomicin），抗菌譜與慶大黴素相似。對細菌產生的乙醯轉移酶穩定。肌注治療腸道感染，優於慶大黴素；對泌尿道和呼吸道的感染，療效與慶大黴素相似。耳毒性和腎毒性，低於慶大黴素。大觀黴素大觀黴素（spectinomycin，壯觀黴素）是一種氨基環醇類（aminocyclitols）抗生素。肌注2g，1h血葯濃度達峰值（100mg／L），tl／2約為2.5h，主要經尿排泄。對革蘭陽性、革蘭陰性菌均有較強作用，特別對淋病奈瑟菌有高度抗菌活性。用於無併發症的淋病，僅用於對青黴素、四環素等耐葯菌株引起的淋病，對青黴素過敏的淋病患者，及對β-內醯胺類、喹諾酮類不能耐受的患者。第二節 多黏菌素多黏菌素B（polymyxinB，阿羅多黏）和多黏菌素E（polymyxinE，黏菌素）分別從多黏桿菌和黏桿菌培養液中提取。二者均為結構簡單的鹼性肽，為陽離子型表面活性劑，具有相似的藥理活性。【體內過程】口服不易吸收，可用於腸道感染。肌注2h血葯濃度達高峰，其有效血葯濃度可維持8～12h，t1／2約6h。每日給葯2次，體內無蓄積。可分布全身組織，以肝、腎最高，可維持較長時間。不易進入細胞內，難以透過血腦屏障，主要分布在細胞外液。蛋白結合率約為50%。經腎緩慢排泄，尿中濃度高。腎功能不全者排泄緩慢，其t1／2可延長2～3天。【抗菌作用】只對革蘭陰性桿菌有效，如大腸桿菌、肺炎克氏菌、沙門菌、志賀菌等腸道桿菌和銅綠假單胞菌等有效，無論生長繁殖期、還是靜止期的細菌均有效。機制：含有帶正電荷的遊離氨基，能與革蘭陰性菌細胞膜帶負電荷的磷酸根結合，使細菌細胞膜表面積擴大，通透性增加，細胞內成分外漏，導致細菌死亡。【臨床應用】臨床主要用於對β-內醯胺類、氨基糖苷類抗生素耐葯，又難以控制的銅綠假單胞菌、及其他革蘭陰性桿菌引起的嚴重感染；對其他耐葯的大腸埃希菌、克雷伯菌屬等革蘭陰性桿菌引起的腦膜炎、敗血症有一定的療效。口服不吸收，可作腸道手術前準備用藥、白血病中性粒細胞缺乏者的細菌感染預防，治療腹瀉、急性痢疾、大腸桿菌所致的腸炎、創後感染。局部應用，用于敏感細菌引起的眼、耳、皮膚黏膜感染及燒傷。【不良反應】多黏菌素常用量下，會引起急性腎小管壞死，出現蛋白尿、血尿等。因注射給葯有強烈腎毒性，故除局部應用外，現很少使用。可發生皮疹、瘙癢等過敏反應及胃腸道反應。孕婦、腎功能不全患者慎用。例 題A型題1.氨基苷類抗生素的作用部位主要是在A.細菌核蛋白體30S亞基B.細菌核蛋白體50S亞基C.細菌的細胞壁D.細菌的細胞膜E.以上說法全不對答案：AB型題A.鏈黴素B.妥布黴素C.小諾米星D.阿米卡星E.慶大黴素1.氨基糖苷類中腎毒性最大的藥物答案：E2.氨基糖苷類最早用於臨床的抗結核葯答案：A3.對多種細菌產生的鈍化酶穩定答案：DX型題1.關於氨基糖苷類抗生素體內過程的描述正確的是A.口服難吸收，可用於胃腸道消毒B.為高極性化合物，不易透過血腦屏障C.腎皮質內藥物濃度超過血葯濃度10～50倍D.可進入內耳淋巴液，濃度與用藥量成正比E.在體內不被代謝，約90%以原形經腎排除答案：ABCDE2.氨基糖苷類抗生素的抗菌作用特點是A.對各種需氧G-菌有高度抗菌活性B.對各種需氧G+菌有強大抗菌活性C.對淋病奈瑟菌等G+球菌作用較差D.對各型鏈球菌的作用較弱E.對腸球菌和厭氧菌耐葯答案：ACDE
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