科學家首次成功合成酵母染色體 向合成人造生命體邁出一大步

由美、英、法等多國研究人員組成的科研小組27日宣布，他們成功合成了第一條能正常工作的酵母染色體，這也是人類第一次合成完整的真核生物染色體 。這一成果被譽為攀上了合成生物學的新高峰，也是向合成人造微生物等生命體邁出的一大步。真核生物與原核生物的根本性區別是前者的細胞內含有細胞核。

研究人員在新一期《科學》雜誌上報告說，他們利用計算機輔助設計技術，歷時7年成功構造了源於釀酒酵母的被稱作synIII的染色體，儘管合成的僅僅是釀酒酵母16條染色體中最小的一條，但這是通往構建一個完整的真核細胞生物基因組的關鍵一步。

合成的染色體synIII設計圖；研究團隊將染色體變得更加短小精悍又實用。標註部分是在原有染色體上做出的修改，包括對稱重組位點（loxPSym）的插入（青色），終止密碼子的改變（紅色）和同義密碼子的替換（藍色）；黃褐色區域是刪除的部分，兩端有重組位點。圖片來源：Boeke lab

最讓研究人員自豪的是這條染色體被成功整合進活體酵母細胞之中。研究負責人、美國紐約大學的傑夫·伯克說：「攜帶這條合成染色體的酵母細胞相當正常，它們與野生酵母細胞幾乎一模一樣，只是它們還擁有一些新的能力，能夠完成野生酵母無法完成的事件。」伯克認為，這是一項具有里程碑意義的研究成果，「就像第一個人類基因組被測序完成一樣」。

2010年，美國科學家克雷格·文特爾曾宣布，培育出第一個由人工合成基因組控制的細胞，引起廣泛爭論。有科學家表示，文特爾的工作是在細菌中完成的，對象只是原核生物，而本次研究是第一次合成了完整的真核生物染色體，且複雜性遠高於前者。

染色體synIII在酵母中的原始版本擁有近32萬個鹼基對，伯克等人進行了500多處修改，刪除了近4.8萬個被認為對染色體複製和生長沒有用處的重複鹼基對，還刪除了一些被稱為垃圾DNA（脫氧核糖核酸）的序列，比如不能編碼任何蛋白質的序列及能夠任意移動並可能導致變異的「跳躍基因」片段，最終構建的染色體擁有約27萬個鹼基對。

「改變基因組就像賭博。一個錯誤的變化，就可能殺死細胞」，伯克說，「而我們的酵母仍然活著，這非常重要，說明我們的合成染色體生命力頑強，賦予酵母新的屬性。」

研究人員說，這項成果將有助於更快地培育新的酵母合成菌株，用於製造稀有藥物，包括治療瘧疾的青蒿素或治療乙肝的疫苗等。此外，合成酵母還能用於生產更有效的生物燃料，如乙醇、丁醇和生物柴油等。伯克說：「我們的研究實現了合成生物學從理論到現實的轉變。」

研究負責人、美國紐約大學的傑夫·伯克

在人們實現大腸桿菌（Escherichia coli）質粒的人工設計與合成的四十多年後，紐約大學的一支團隊實現了真核生物的染色體全合成——他們集結各方的科研力量，耗時七年，終於合成出了人工染色體synIII，並成功在釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中發揮功能。這一里程碑式的成果於3月28號發表在《科學》雜誌上。

這個團隊的領導人是傑夫·伯克（Jef Boeke），他是紐約大學朗格尼醫學中心系統遺傳學研究所的主任。研究所構建的這個染色體是基於釀酒酵母最小的3號染色體設計的，有27萬多個鹼基對，其中增刪了許多元件以讓其功能更安全、齊全。不過作為它的模板，3號染色體能控制酵母的有性生殖——這不利於外源性狀的整合。為了讓合成出的染色體不影響酵母的生長繁殖，研究小組在其上的500多個地方進行了修改，並利用大通量的篩選來測試其影響，最終得到效果理想的組合。在此基礎上，他們還刪去了原基因組中許多不具功能的區域，如非編碼區、假基因和轉座子。同時，研究團隊還在許多位點上進行了序列的插入和增改，以讓它更穩定，更適合外源基因的插入。

科學家歷時7年成功構造了源於釀酒酵母的被稱作synIII的染色體

研究過程中，科學家們藉助電腦軟體設計出染色體的結構，隨後將其分成許多「構建單元」，即700至800鹼基對左右相互覆蓋的DNA片段，分別合成；然後利用覆蓋區域的特異序列將它們逐個「粘合」。在框架搭好後，研究者們利用了「基因洗牌」的方法，將不同的基因片段隨機相互組合，並培養相應的酵母，通過它們的表現——菌落大小、生長曲線，以及不同條件下的細胞形態——來判斷組合的優劣，越接近野生的越好。

早在分子生物學興起的伊始，生物學家們就開始嘗試構建模式生物作為研究工具——它們的遺傳背景清晰，且能夠相對便利地進行基因操作，便於控制實驗變數。而作為原核生物的代表，大腸桿菌更是早早地被人攻破，很快成為最基礎的模式物種之一。真核生物雖然也有人工染色體，但由於其大多是改造的原有染色體，常常含有許多的冗餘部分，比如假基因和轉座子。重新合成人工染色體，無異於從頭設計它應有的功能，便於科研人員更便捷地進行功能基因組學的研究。而這項動用了美、中、澳、新加坡和英國科研力量的大手筆，無疑是合成生物學上的里程碑。

伯克博士說，這個團隊的下個目標是利用這次的經驗，更快更好地合成酵母基因組中更大的染色體，同時在過程中加深對酵母不同基因功能的理解。

CNN稱，不起眼的酵母菌（圖）在結構上與人類DNA有許多相似之處

（作者：Paradoxian）

推薦閱讀：