中國抗癌最強音：看權威專家教授怎麼評述免疫療法？

06-07

來源：腫瘤資訊

2017年6月15~18日，由中國抗癌協會癌症康復與姑息治療專業委員會(CRPC)主辦的「第十三屆全國癌症康復與姑息醫學大會」在合肥豐大國際大酒店隆重召開。腫瘤免疫治療專場於16日下午在大家期待之中拉開帷幕。對於目前研究得如火如荼的腫瘤免疫治療，其當前的臨床應用現狀及前景如何？下面【腫瘤資訊】邀請到免疫專場大會主席張力教授以及王傑軍教授、王寶成教授和秦叔逵教授對其進行解讀和點評。

【腫瘤資訊】首先謝謝您接受我們腫瘤資訊的採訪，本次姑息大會特別設置了腫瘤免疫治療專場，多位國內腫瘤免疫治療專家在會上發表了精彩演講，對此次免疫治療專場您是如何評價的？

王傑軍教授：我談談對免疫治療怎麼認識吧，應該說免疫治療是這幾年在國際上非常火的治療方式，但腫瘤免疫治療並不是一個新話題，是一個上百年的老話題。因為腫瘤跟免疫的關係已經是非常明確了，實際上治療腫瘤從來就不可以缺少人體免疫系統的參與，我們從開始學腫瘤就知道我們的放療、化療只能將腫瘤細胞殺滅到一定程度，並不能將腫瘤完全殺滅。有一本書，叫《眾病之王：癌症傳》，是一個美國醫生寫的，這本書獲得了普利策獎，在這本書裡面它把整個人類跟腫瘤鬥爭史寫的非常詳細，其中非常重要一點，它把腫瘤描述成一個非常聰明的人，這個人它知道怎麼去化妝自己，知道怎麼去潛伏，知道怎麼去躲避，知道怎麼去改變自己，我們所面對的腫瘤，它是非常聰明的。所以目前我們常用的細胞毒藥物也好、靶向治療也好，你可以讓腫瘤從影像學上消失掉，但如果免疫系統沒有有效參與的話，過不了多久我們就可以再次觀察到之前消失掉的腫瘤出現複發或轉移。我一直說免疫系統是值得我們去敬畏的一個系統，這個系統非常複雜，我們對免疫的了解還不夠深刻，儘管已經得到了一些臨床數據，但是我們還有很大的空間可以將免疫治療做到更好，我們要想戰勝腫瘤的話，免疫治療的地位將會是不可取代的，會起到非常重要的作用。

【腫瘤資訊】您對咱們腫瘤免疫治療應用的前景有何見解和看法？

王寶成教授：近些年，隨著基礎免疫學的發展，PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點抑製劑在臨床上的應用，為我們展示了非常好的應用前景，針對以往很難治療的一些疾病，免疫治療都發揮了很好的治療效果，為腫瘤的治療翻開了嶄新的一頁。將現有的細胞因子、抗體，再加上細胞免疫治療，將這些免疫治療手段綜合起來，下一步在攻克惡性腫瘤方面可能有非常強大的優勢，所以我覺得免疫治療前景非常看好。

【腫瘤資訊】本次姑息大會腫瘤免疫治療專題會上，我們了解到您將著重談細胞因子類藥物治療的作用，您在這一塊內容將會有哪些新穎的觀念帶給大家。

王寶成教授：謝謝你關注我這次會議上彙報的題目，這是一個新的視角，剛才我也提到，因為免疫治療基礎是非特異性免疫，非特異性免疫實際上也就叫天然免疫，是人類抵抗很多疾病，包括微生物、腫瘤等等的基礎。在治療一些非腫瘤性疾病，比如說抗病毒，胸腺肽α1、干擾素、白細胞介素-2等發揮了很重要的作用。但這些因子單獨使用卻很難在腫瘤的臨床研究中證實可以延長患者的總生存及無病生存期，需與化放療、手術聯合或與其他免疫治療聯合有協同增效作用。

現在的一些進展發現，包括我這次演講當中提到了幾個新的觀點 :

第一個觀點，非特異性免疫並非是沒有靶點的，有些靶點我們有新的發現。要知道免疫拮抗點抑製劑的單葯使用在總體人群中的研究結果也不理想，後續研究結果那麼漂亮就是因為找對了合適的患者群體。這說明對於那些細胞因子，以前我們只是沒有找到合適的靶點和時機。例如胸腺肽α1，它是人類里程碑性質的一個藥物，我們知道胸腺是免疫系統中最關鍵的器官之一，其分泌的胸腺素（即胸腺肽α1）可以刺激誘導T細胞分化。當然人類隨著年齡的增長，一般的成年人的胸腺到了18歲以後慢慢萎縮甚至鈣化，但是這一些情況在人類接受新的抗原刺激，特別是包括病毒感染、微生物感染、腫瘤的刺激下，它還是需要再刺激並發揮作用的。為什麼在同樣的環境下有些人得了腫瘤，有些人不得腫瘤，主要還是免疫識別包括免疫殺傷，抗原遞呈等綜合問題造成的，而胸腺素在這些方面可以起到關鍵作用。它一方面可以直接作用於腫瘤細胞，誘導腫瘤細胞的抗原表達上調，類似於給壞人背上一塊更大的名牌，更好認了，也就更容易殺滅掉了；胸腺素的間接作用包括誘導樹突狀細胞、巨噬細胞等，同時還激活人類主要組織相容性複合體，有利於抗原的加工識別，這個是比較複雜的免疫學問題。實際上這一類的細胞因子是有著重要的免疫學效應的。單純的把這些藥物按照一般的劑量進行臨床應用的話（這還是個老辦法），我個人比較傾向進一步查找免疫網路中的新靶點，並探索在不同的劑量、不同的給葯時間，不同的濃度，不同的作用部位，它是否能發揮更好的作用。我想這也是非特異性免疫包括這些細胞因子類藥物進一步探索和挖掘的一個重點。

你剛才提的問題，實際上就是非特異性免疫治療的第二個春天可能也會來了。賽生公司生產的胸腺肽α1，是完全根據人的胸腺素氨基酸序列化學合成的，它與人胸腺素序列相同，而且具有相同的生物學活性，所以在目前來看這是最好的胸腺肽類藥物，不是之一。在胸腺肽類藥物當中，它是原研藥物，有別於動物提取和一般從組織培養的胸腺肽類產品。現在的胸腺肽α1製劑是1.6毫克一支，剛才我提到了還可以再探索它的濃度以及使用方式，是不是和現在一樣打在皮下？如果變換一種劑型或者方式，在一定的範圍內打到腫瘤的局部？或者打到腫瘤的周圍呢？會不會發生其他作用？雖然胸腺肽α1的歷史相對來講比較長，已經有幾十年了，但是我想隨著科技的進展，我們下一步肯定會有學者在這方面再做深入的探索，得出我們預期的結果。

【腫瘤資訊】您為本次大會腫瘤免疫治療專場的主席，對Check-point抑製劑今後臨床應用能否為臨床醫師做一個概括？

張力教授：大家知道免疫治療是最近的一個熱點，很多同道都非常關心，那我們的患者可能更關心這方面的東西。免疫治療在一部分瘤種里的一部分患者群體中取得了非常好的療效，這個毫無疑問的，獲得了一個比較長的生存期，而且副作用也比較小，是非常巨大的學術進展。但是說到免疫治療未來的發展，如免疫治療的人群治療範圍能不能擴大？還有疾病的範圍能不能擴大？我想這是非常重要的研究的方向。那麼在臨床階段如何實現呢？很重要的辦法就是聯合治療，聯合治療目前有好幾種方法，一種聯合方法就是把我們目前靶向治療跟免疫治療進行聯合，當然目前還有很多的問題沒有解決，起碼目前不是主流方向。那麼其中主流的方向是免疫治療跟免疫治療的聯合，也就是兩個免疫剎車點的聯合，目前取得了一些相當好的療效，但是也帶來了一些比較大的不良反應。再有就是免疫治療與放化療的聯合，近期FDA也批准了一個適應症，就是讓化療跟免疫檢查點抑製劑進行聯合，對於那些不符合單用免疫治療的病人可能是一個替代的選擇方案，當然這個研究目前還在進行中，還有待於進一步研究的最終結果。此外，免疫治療還可以跟細胞治療進行聯合，還可以聯合包括非特異性免疫治療的這些細胞因子，將來聯合治療確實是一個探索方向。所以聯合治療我想目前還是屬於一個黎明階段，當然也可能出現在黃昏階段，這兩個都有可能，我們拭目以待。

【腫瘤資訊】能不能和我們談談腫瘤免疫治療在臨床應用中的現狀以及您的看法？

秦叔逵教授：腫瘤免疫治療藥物在許多瘤種，特別在肺癌、黑色素瘤、腎癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等方面都取得了巨大成功，相繼被國外葯監部門批准了新的適應症並上市。在肝癌方面的適應症也在等待批准過程中。但是在我剛才強調的那些腫瘤中，腫瘤的免疫治療，例如使用PD-1單抗，它的有效率也就在20%~30%之間，換而言之還有相當一大部分的患者都不能從免疫治療中獲益，這就需要我們提倡聯合治療，提倡多學科合作，多種藥物，多種治療方法的綜合治療。其實我們不止在肺癌、乳腺癌上，在其他腫瘤上面也已經做了一些探索，首先是免疫治療不同製劑之間聯合，比如最典型的就是把抗PD-1、PD-L1單抗，與CTLA-4單抗聯合，今年ASCO大會上曾經報告了CTLA-4單抗聯合PD-L1單抗的一起臨床研究結果，就非常令人鼓舞。第二個方面它可以跟分子靶向葯聯合，比如還是以肝癌為例，我們有了索拉菲尼，有了瑞戈非尼，不久將有樂伐替尼，這些抗血管生成劑，可以改變腫瘤微環境，可以提高腫瘤免疫治療的療效，這方面工作不僅國外，我們國內的公司也在做，已經開展了有關的實驗。

第三，與化療聯合，其實對新一代化療藥物的理解已經不是原來那樣了，比如說以奧沙立鉑為例，我們覺得它治療肝癌實際上只有10%的細胞毒作用，其他90%都是奧沙利鉑介導的免疫增強作用，並且它與PD-L1、PD-1通路還有一定的聯繫，目前也在開展抗PD-1和PD-1單抗聯合含奧沙立鉑化療的研究。

第四，PD-1單抗等聯合放射治療的研究也在進行中，因為我們知道放療會出現一種情況，對一個原發灶進行了照射而並沒有照射轉移灶，但是原發灶控制以後，轉移灶居然自然的消亡了，或者受到了控制，這就是放療的遠隔效應，由於對原發灶的照射破壞了腫瘤細胞釋放了大量的腫瘤抗原，解決了免疫逃逸的問題，所以遠隔的腫瘤雖然沒有得到照射，它一樣受到機體免疫的作用被消滅了。當然這種聯合治療方式，我們現在應用的都是晚期患者，將來一定會到輔助和新輔助治療階段方面去發展。第五，我們現在講的都是新一代免疫治療，那就是PD-1、PD-L1、CTLA-4單抗，其實我們傳統的干擾素，胸腺肽α-1，白介素這些細胞因子,作為非特性免疫治療藥物，和特異性免疫治療結合起來，我們現在還有CAR-T細胞技術，有一些細胞治療，這些相互的聯合也是非常重要的。因此可以說免疫治療方興未艾，未來路還很長，但是我們必須清醒的認識到腫瘤是一個多種原因，多階段演變的疾病，我們不要指望一朝一夕就能攻克它，應該說前途是光明的，但是道路是曲折的，需要我們不斷的努力。