【基層醫生講座】華法林的臨床應用

華法林是臨床上最常見的抗凝藥物之一，臨床應用近70年，在抗凝戰線上做出了不可磨滅的貢獻。但由於其治療窗口較窄、有出血風險，服藥期間需要定期檢測凝血國際標準化比值(INR)。近年來，雖然新型口服抗凝葯(NOAC)相繼問世，但因價格昂貴和臨床療效與安全性需要進一步評估，限制其廣泛應用，特別在基層醫院華法林的地位短期內不可替代。

一、華法林的作用機制

華法林是香豆素的衍生物，通過干擾維生素K和其還原型之間的周期性轉化發揮作用。維生素K通過γ-羧化作用活化維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ參與凝血過程，維生素K的轉化周期若被華法林抑制，則誘導肝臟產生部分脫羧基蛋白，促使凝血活性降低^[1]。華法林口服90 min後達到血葯濃度峰值，半衰期36～42 h，主要在肝臟代謝，腎臟排泄。

二、華法林的臨床應用

1．華法林的主要適應證

(1)心房顫動：心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一。血栓栓塞事件是房顫致殘致死的常見原因。服用華法林可顯著減少血栓栓塞風險，使腦卒中風險降低64%^[2,3]。非瓣膜性房顫抗凝方案制定主要根據形成血栓與出血風險的評估。CHA₂DS₂-VASc評分是在CHADS2評分基礎上改進的評價血栓風險方法(表1)。指南推薦CHA₂DS₂-VASc評分積0分可不抗凝，1分可選擇阿司匹林或華法林(或NOAC)，≥2分選擇華法林(或NOAC)^[3]。同時結合HAS-BLED評分(表2)判斷出血風險^[4]，HAS-BLED評分≥3分提示高出血風險^[5]，應加強INR檢測。心房撲動(房撲)的抗凝原則與房顫一致。瓣膜性房顫為栓塞高危因素，應予以抗凝治療。

(2)瓣膜性心臟病和人工瓣膜置換術後：風濕性二尖瓣病合併以下情況之一：①房顫或栓塞史；②竇性心律，左心房發現血栓或直徑≥55 mm。人工瓣膜置換術後：①生物瓣膜術後前3個月；②機械瓣膜術後長期抗凝。

(3)靜脈血栓栓塞症：靜脈血栓栓塞(VTE)包括深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，是臨床上常見的血管疾病，每10萬居民中每年有100～200人發生VTE^[6,7]。PE常作為DVT的結果，是VTE最嚴重的表現形式。抗凝治療是預防PE早期猝死、改善癥狀、預防VTE複發的重要手段。

(4)房顫/房撲復律前後：房顫持續時間不明或超過48 h，復律前後應接受抗凝治療，藥物復律、電復律都要遵循"前3後4"原則，即復律前後至少3與4周有效抗凝^[8,9,10]。對於急性期復律，此前未用過華法林患者，復律後需要用普通肝素或低分子肝素與華法林重疊至INR達標，再維持華法林有效抗凝4周。對於射頻消融術的患者，持續性房顫與CHA₂DS₂-VASc評分≥2分的陣發性房顫術前必須華法林有效抗凝至少3周，CHA₂DS₂-VASc評分≤1分的陣發性房顫術前按以上方法或術前3 d肝素橋接抗凝，術後服用華法林3～6個月(至少2個月)，之後再評估患者血栓風險決定是否繼續抗凝。

三、華法林的圍術期使用

長期服用華法林的患者，如需要接受非急診外科手術治療：①血栓風險高者，如人工心臟瓣膜置換、CHA₂DS₂-VASc評分≥2分、有腦卒中病史等患者，應採用肝素橋接治療。術前5 d停用華法林，INR<2時，皮下注射普通肝素或低分子肝素至術前24 h停用。術後根據出血情況先低分子肝素與華法林重疊抗凝，待INR達標後，單用華法林抗凝。②血栓的風險低者，術前1周停用華法林，術後充分止血後再恢復抗凝。③對於植入起搏器或植入型心律轉復除顫器(ICD)，血栓風險高的患者不建議採用肝素橋接治療，手術前後華法林不間斷抗凝治療^[11]。

四、華法林的臨床應用劑量選擇

目前國內華法林的主要規格有2.5 mg和3 mg兩種。以國產華法林為例，一般60～70 kg體重患者，華法林起始用量2.5 mg/d。體重<50 kg患者可考慮1.25 mg /d，體重>80 kg患者可考慮華法林3.75 mg口服。若患者高齡、肝功能受損、凝血功能障礙等出血風險較高需要抗凝患者，起始劑量可從0.63 ～1.25 mg口服開始。起初每5～7 d檢測INR，若INR未達到目標值，根據INR與目標值的差值，一般每次增加原劑量的5%～20%。待INR穩定後可逐漸延長監測時間至每月1次。總之，華法林開始用藥應從適當劑量開始，逐步加量，穩步將INR調整到目標值^[12]。

五、影響華法林的藥物、食物和疾病狀態

與華法林相互作用比較強的藥物是胺碘酮，其可延緩華法林排泄，增強其抗凝效果，研究顯示大多數患者在服用華法林基礎上增服胺碘酮，華法林應減量25%～50%^[13]，並重新監測INR。其他與華法林相互作用的藥物有抗菌素、抗心律失常葯、非甾體類抗炎葯及免疫抑製藥物等。研究表明常見的6類抗菌素(唑類抗真菌、大環內酯類、喹諾酮類、磺胺甲基異惡唑、青黴素、頭孢菌素)都會使華法林排泄延緩，增加出血風險^[14]。成分不明確的中藥、中草藥，不建議與華法林同時服用。攝入含維生素K的食物可拮抗華法林作用，減弱其抗凝效果。常見富含維生素K的食物有：綠葉蔬菜、動物肝臟、蛋黃、大豆油、綠茶等。因此長期口服華法林的患者控制維生素K相對穩定的攝入量十分重要。某些病理狀態同樣會影響華法林的藥效，如嚴重肝功能損害，凝血因子缺乏增加出血風險，甲亢、發熱等高代謝狀態增加機體對華法林的敏感性，腹瀉、嘔吐影響華法林吸收。

六、華法林與新型口服抗凝葯之間互換

華法林轉換為NOAC：①INR≤2.0，可直接換為NOAC；②2.0<INR≤2.5，直接或第2天開始換為NOAC；③INR>2.5，需要停用華法林，待INR< 2.5(<2.0最佳)時直接換為NOAC。④NOAC換為華法林：先與華法林重疊使用，INR達2.0時停用NOAC。

七、華法林不良反應的處理

使用華法林抗凝期間存在血栓及出血風險。①血栓栓塞事件：對於抗凝期間出現栓塞事件患者如為抗凝強度未達標所致，應加強監測和管理，保持TTR>60%。如抗凝強度已達標，仍出現栓塞事件，根據栓塞及出血風險綜合考慮後，可提高華法林強度，使INR達到2.5～3.0，並提高TTR；也可行左心耳封堵或左心耳切除等措施預防新栓塞事件。缺血性腦卒中最初2周內的急性期停用華法林，複查CT無顱內及梗死後出血後恢復抗凝。②出血事件：微量出血(牙齦、鼻腔出血、皮膚瘀斑、月經量增多等)，如INR達標，一般無須停葯或減量，尋找出血原因並加強INR監測。嚴重出血(顱內出血)，應立即停用華法林，可靜注或肌注維生素K 5～10 mg，輸入新鮮凍乾血漿、凝血酶原複合物。使用血製品會有血栓形成風險，要根據出血情況和INR謹慎使用。大多數患者顱內出血2～4周後血腫逐步吸收，可根據栓塞及出血風險重新抗凝^[15]。

八、華法林的臨床應用注意事項

1．中國漢族人群INR合理範圍

INR2.0～3.0是國外臨床研究結果，國內缺乏這方面的臨床研究數據，但根據現有資料，中國漢族人群服用華法林出血性腦卒中發生顯著高於西方人^[16]。因此我們有理由推測中國漢族人群INR治療窗口可能低於西方人群。結合指南與現有臨床經驗，對於CHA₂DS₂-VASc評分高，而HAS-BLED評分低的患者，服用華法林，INR可接近3.0；對於CHA₂DS₂-VASc高，而HAS-BLED評分也高的患者，要權衡血栓與出血風險，將INR調整接近2.0，並增加INR監測頻度，儘可能維持INR水平穩定，提高TTR，增強華法林治療效果。因此，INR的目標值是個體化的。

2．華法林使用過程中INR的監測與劑量調整

服用華法林起始階段，每5～7 d檢測INR，INR穩定後可每月檢測1次。INR超出範圍者調整華法林每周劑量的5%～20% ^[8]。INR升高，但未發生出血的情況下，根據INR有不同的處理方法(表3)。極少數患者對華法林超敏感，極低劑量仍超標或INR波動太大，建議行華法林基因檢測指導用藥或更換為NOAC。

3．華法林給葯時機

華法林與很多食物、藥物間存在相互作用，故服藥期間飲食結構、每日食譜中葷素比例均要相對固定，不宜變化太大。不宜與其他藥物、食物混服，最好間隔2 h以上，因此推薦每晚睡前服用最佳。

4．加強對患者及其家屬宣教

服用華法林期間要加強患者本人與家屬的宣教。華法林服用初始劑量、服藥頻次、服藥時機、INR監測、根據INR值，如何增減劑量以及出現出血併發症後如何就醫等要充分告之患者本人與家屬。這樣可提高華法林的使用效率，減少誤服與不良反應與併發症發生。

綜上所述，華法林是傳統、經典的抗凝藥物，在抗凝戰線上仍然發揮巨大作用，但因其華法林的INR治療窗口較窄，給藥劑量需要個體化，應結合患者的CHA₂DS₂-VASc與HAS-BLED評分、體重、飲食、合併用藥或相關基因檢測以制定給藥劑量與INR監測頻度。與此同時，應加強宣教，以提高患者依從性，避免誤服，這樣有助於提高華法林治療效果、減少出血等併發症發生。

參考文獻略

文章已刊登在《中華心律失常學雜誌》2017年21卷1期

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