最新臨床指南發布：孕激素維持早期妊娠及防治流產的中國專家共識

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作者：陳子江、林其德、王謝桐、田秦傑、朱依敏、朱桂金、喬傑、喬寵、劉平、劉興會、劉嘉茵、阮祥燕、孫贇、李大金、李天照、張丹、張建平、陳倩、郁琦、羅頌平、金莉萍、趙愛民、段濤、洪燕、姚元慶、黃荷鳳、盛燕、梁曉燕、鮑時華、顏軍昊

選自：中華婦產科雜誌2016年7月第51卷第7期第481-483頁

孕激素在妊娠早期具有維持蛻膜化子宮內膜、鬆弛子宮平滑肌、改善子宮血液供應以及免疫調節等重要作用，在臨床上廣泛應用於防治流產和輔助生育技術相關的孕激素補充，取得了良好的效果[1-2]。鑒於目前黃體功能的判斷沒有準確、適當的方法，且臨床上所應用的孕激素劑型和劑量存在差異，影響了藥效的觀察，至今尚缺乏循證醫學證據，因而在具體療效方面尚存在爭議[3-5]。為此，我們成立了由婦科內分泌學、產科學、生殖醫學專家共同參與的孕激素維持早期妊娠及防治流產共識的中國專家組，就孕激素應用的適應證、禁忌證和慎用情況及臨床應用要點，專家們根據臨床研究及診療經驗，深入交流討論，達成了本共識，旨在對婦科醫師、產科醫師以及生殖醫學專科醫師在孕激素用於維持早期妊娠、預防或治療流產方面給出指導意見。

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一、孕激素應用的適應證

孕激素應用的適應證[2,6-9]包括：

1. 早期先兆流產（孕12周前）。

2. 晚期先兆流產（孕13～28周）。

3. 複發性流產再次妊娠。

4. 助孕周期。

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二、孕激素使用的禁忌證和慎用情況

1. 禁忌證：

（1）對藥物製劑成分（黃體酮或任何其他賦形成分）過敏者；
（2）不明原因陰道流血；
（3）妊娠期或應用性激素時發生或加重的疾病（或癥狀）者，如嚴重瘙癢症、阻塞性黃疸、妊娠期皰疹、卟啉病和耳硬化症患者；
（4）異位妊娠、疑似妊娠滋養細胞疾病或者生殖系統之外的疾病引起的不明原因血hCG水平升高者；

（5）胚胎已死亡或者難免流產，若陰道流血持續增多，考慮流產不可避免者；
（6）腦膜瘤；
（7）其他：胎膜早破、胎兒畸形、絨毛膜羊膜炎等。

2. 慎用的情況：主要包括以下方面[10-12]：

（1）嚴重肝損傷、腎病或心臟病性水腫、高血壓、腦血管意外的患者應慎用。
（2）自身免疫性疾病：研究表明，孕激素可以促進系統性紅斑狼瘡的發生，系統性紅斑狼瘡患者使用孕激素應慎重。而在其他自身免疫性疾病，包括類風濕性關節炎、多發性硬化、自身免疫性甲狀腺疾病、乾燥綜合征、系統性硬化症等，缺乏明確的孕激素禁忌使用的依據。
（3）血栓性疾病病史者，存在或疑似發生動靜脈血栓的患者，既往有靜脈炎、腦血管意外等病史的患者應慎用。

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三、孕激素臨床應用的要點

本共識涉及的需要使用孕激素的情況，均不建議將外周血孕激素水平監測作為常規評估指標；孕8～10周前可選擇動態監測血β-hCG水平，以了解胚胎髮育情況。（一）早期先兆流產

1. 使用方法：孕激素的用藥途徑可分為口服、肌內注射、局部應用(陰道用藥)等，可酌情合併用藥。（1）首選口服用藥：地屈孕酮，每日20～40mg，或其他的口服黃體酮製劑；妊娠劇吐患者應謹慎使用。（2）肌內注射黃體酮：每日20 mg，使用時應注意患者局部皮膚、肌肉的不良反應。（3）陰道用黃體酮：微粒化黃體酮，每日200～300 mg，或黃體酮陰道緩釋凝膠，每日90 mg；陰道流血的患者應謹慎使用。

2. 停葯時機：用藥後，臨床癥狀改善直至消失，B超檢查提示胚胎存活可繼續妊娠，繼續使用1～2周後可以停葯；或者持續用藥至孕8～10周。若治療過程中，臨床癥狀加重、β-hCG水平持續不升或者下降、B超檢查提示難免流產，考慮流產不可避免，應停葯並終止妊娠。

（二）晚期先兆流產

1. 使用方法：用法、用量同早期先兆流產。

2. 停葯時機：先兆流產的癥狀、體征消失後1～2 周，有晚期複發性流產病史的孕婦應用至孕28周，有早產高危因素的患者參考早產指南使用。

（三）複發性流產再次妊娠

1. 使用方法：用法、用量同早期先兆流產。

2. 停葯時機：使用至孕12～16周，或前次流產的孕周后1～2周，若無先兆流產表現，超聲檢查正常，可予以停葯。

（四）助孕周期

在常規促排卵周期指導同房或人工授精治療以及體外受精(IVF)-胚胎移植治療實施過程中，患者均應補充孕激素，不論既往是否合併先兆流產或者自然流產史。孕激素的使用有一定的預防流產的作用。本共識將根據不同的助孕方式提出孕激素補充的建議。

1. 常規藥物促排卵周期指導同房或人工授精治療後的孕激素使用方法：

（1）起始時間：建議在排卵日當晚至排卵後4 d內開始補充孕激素。
（2）起始劑量：孕激素可選擇不同用藥途徑如口服、陰道用藥、肌內注射。口服地屈孕酮每日20～40 mg（分2～3次給葯），或陰道用黃體酮（微粒化黃體酮每日200～300 mg，分2～3次給葯；黃體酮陰道緩釋凝膠每日90 mg，1次給葯），或肌內注射黃體酮每日20 mg。
（3）藥量增減：按上述劑量維持給葯，一般認為給予的藥物劑量已足夠。

（4）停葯時機：孕激素使用2周後妊娠檢測結果陰性，或正常月經來潮並排除妊娠，則停葯。妊娠檢測結果陽性者，維持用藥至排卵後35 d，行B超檢查提示正常宮內孕，可逐漸減量或停葯；有複發性流產病史者，其治療同複發性流產患者的治療策略。如提示異位妊娠則及時停葯。

2. 常規IVF或卵母細胞胞質內單精子注射法(ICSI)治療後新鮮胚胎移植周期的孕激素補充時機和原則：

常規IVF或ICSI使用促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑或拮抗劑超促排卵的周期，以及取卵過程由於多個卵泡發育，超生理水平的類固醇激素的產生，GnRH激動劑或拮抗劑的使用抑制了內源性LH的水平導致黃體功能不全，表現為黃體期縮短。大量的臨床資料證實，孕激素的使用能明顯提高妊娠率，降低流產率。因此，IVF或ICSI中孕激素的使用是合理的和必要的。
（1）起始時間和劑量：取卵當日或次日開始補充孕激素，建議不晚於第3天。陰道用黃體酮一般是黃體酮陰道緩釋凝膠每日90 mg，或者微粒化黃體酮每日600 mg分3次給葯；口服黃體酮包括地屈孕酮每日40 mg分2次給葯；肌內注射黃體酮的用法一般是每日40 mg。妊娠檢測結果陽性後繼續使用。
（2）藥量增減：如出現少量陰道流血時，可酌情增加孕激素的劑量。
（3）停葯時機：如超聲檢查示正常宮內孕後可逐漸減量或直接停葯，對持續用藥者可用至孕8～10周。

3. 自然周期冷凍胚胎移植的孕激素使用方法：

（1）起始時間和劑量：自然排卵或者使用hCG誘發排卵者，均可在排卵後開始使用孕激素。推薦口服地屈孕酮每日20 mg，分2次給葯至第3天胚胎（D3 胚胎）移植後14 d 或第5 天胚胎（D5 胚胎）移植後12 d。如出現先兆流產表現，按本共識先兆流產方案實行。
（2）停葯時機：如超聲檢查示正常宮內孕後可逐漸減量或直接停葯，對持續用藥者可用至孕8～10周。

4. 替代周期冷凍胚胎移植的孕激素補充：

（1）起始時間和劑量：使用雌激素孕激素替代周期行胚胎移植者，孕激素使用的起始時間為胚胎移植前3～4 d（D3胚胎）或5～6 d（D5胚胎），選擇陰道用黃體酮、口服或肌內注射黃體酮均可，推薦使用口服地屈孕酮每日20 mg 黃體酮陰道緩釋凝膠每日90 mg，或使用陰道用黃體酮（黃體酮陰道緩釋凝膠每日90～180 mg，分1～2次給葯；微粒化黃體酮每日600 mg，分3次給葯），或肌內注射黃體酮每日40 mg。
（2）停葯時機：若妊娠，可持續用藥至孕10～12周。對於GnRH激動劑降調節後的替代周期，其孕激素的使用與常規替代周期一樣。

5. 促排卵周期冷凍胚胎移植的孕激素補充：

促排卵周期行冷凍胚胎移植者，孕激素的使用可參考「常規藥物促排卵周期指導同房或人工授精治療後的方案」。

作者貢獻聲明除通信作者外，其他作者對本共識的貢獻相同

參考文獻：略

本文編輯：沈平虎