骨質疏鬆藥物治療研究進展

骨質疏鬆是一種老年常見疾病，是以骨量降低和骨組織微結構破壞為特徵的全身性骨骼疾病，並伴有骨脆性增加，其臨床表現為多骨骼疼痛和骨折。骨質疏鬆已成為當今全球僅次於心血管疾病、受害人群最多、最具危害性且尚未能治癒的慢性疾病。隨著老齡化社會的到來，中國已進入骨質疏鬆高發期，而年輕患者也在逐年遞增，骨質疏鬆患者日趨年輕化，這與年輕人生活不規律、缺乏運動等有很大關係。世界衛生組織估計，全球患者可達到 2

億例，其發病率已經躍居世界各種常見病的第 7

位，嚴重威脅著人類的身心健康，帶來了沉重的家庭、社會與經濟負擔。骨質疏鬆的藥物治療已經成為世界性課題。目前臨床治療骨質疏鬆的藥物主要分為：促進骨形成藥、抑制骨吸收葯和改善骨組織葯等 3

種類型。本研究就骨質疏鬆藥物治療的研究進展作一綜述。

1 促進骨形成藥

1.1 氟化物 氟是維持骨生長的所必需的微量元素之一。氟化物對骨骼呈雙重作用，低濃度時可刺激成骨細胞增生，抑製成骨細胞氟敏感磷酸酪氨酸磷酸脂合成酶，刺激有絲分裂蛋白激酶有絲分裂，提高成骨細胞的數量與活性，最終促進骨的形成，同時降低骨折率，而四肢骨的骨密質並不增多，甚至有所減少，這可能與用氟化物治療後，全身骨量的重新分布有一定的關係；高濃度時對成骨細胞有毒性作用，減弱骨礦化。但截止目前醫學界對氟化物的作用機制還存在一定的爭議。該類主要代表葯是雌三醇。

1.2 甲狀旁腺激素及類化合物 甲狀旁腺激素主要與成骨細胞上的特異性受體結合，通過環磷酸腺苷系統刺激成骨細胞分化和骨礦化，抑製成骨細胞的凋亡，延長成骨細胞的生命周期，促進骨形成，減少骨吸收，增加骨強度。該類代表藥物為特立帕肽。Kung

等認為，對於亞洲絕經期後骨質疏鬆婦女應用特立帕肽比用降鈣素的效果更好。

1.3 維生素 D

及其衍生物 維生素是目前治療骨質疏鬆的一線藥物，其活性代謝產物維生素 D₃

是循環在體內的一種鈣調節激素，對骨骼的作用表現為加速成骨細胞的基因合成，促進骨礦化。關於維生素 D

的分子及細胞作用機制的研究已取得較大進展，但關於維生素 D

的使用劑量仍有爭論。Dawson-Hughes

等研究表明 25-

羥化維生素 D（25-OHD）及維生素 D

補充量必須達到足夠水平才可以保證鈣吸收和骨質健康。主要應用的藥物為阿法骨化醇片，該葯惟一的吸收途徑為胃腸道，因此，胃腸道鈣吸收不良是臨床上主要的骨質疏鬆的發病原因之一。

1.4 生長因子 骨組織具有一套自我更新機制，即骨轉換機制，從而保持骨組織在生物力學和代謝兩方面的穩定性。在骨轉換過程中，全身許多內分泌因子和局部細胞因子都參與該過程的調控。近幾年來，由於基因敲除和轉基因技術在骨細胞生物學研究中的應用，人們對骨轉換調控的分子機制有了更深入的認識。相關細胞因子的缺乏會影響整個骨轉換過程。轉化生長因子（TGF）-β、骨形成蛋白（BMP）、胰島素樣生長因子（IGF）等對骨質疏鬆的治療和預防上已被證明有確切的作用，但對於骨折癒合的作用並不相同。在骨誘導骨再生和促進骨折癒合上，目前效果比較確定的有合成型人骨 BMP-2

和 TGF-β等。生理濃度的 IGF

可增強骨膠原纖維的產生和骨基質生物合成，可由成骨細胞產生，對成骨細胞具有促進增殖和分化的作用。

1.5 他汀類藥物 他汀類藥物除了有降脂作用外，近來發現還有助於骨的重建。通過降低對骨吸收及骨形成均有影響的甲羥戊酸的產生，同時抑制骨髓基質幹細胞的脂肪細胞分化，而向成骨細胞分化，以刺激骨的形成。如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀和阿伐他汀等。

1.6 前列腺素 E₂ 該類藥物是一類具有廣泛生理活性的不飽和脂肪酸，是強烈的骨合成藥，通過刺激骨細胞分化、增殖而促進骨合成，提高骨量。對松質骨、皮質骨、不同骨質疏鬆模型及骨組織都有作用。

1.7 雄激素 雄激素有促進骨細胞增生，加速骨蛋白質合成和礦、增加骨小梁的體積和骨量的作用。這類藥物適用於因衰老、運動減少、服用糖皮質激素導致的骨質疏鬆症，但性腺功能正常的骨質疏鬆患者不宜用雄激素。

1.8 鍶鹽 鍶鹽可保持骨更新的速度，在保持骨形成的同時減少骨吸收，改善骨骼的機械強度，但不影響骨骼的礦化且不改變骨的結構。所以鍶鹽是一種對骨代謝具有雙向調節作用的藥物。代表藥物是雷尼酸鍶，該葯是一種可以同時抑制骨吸收和促進骨形成的藥物，能使絕經後骨質疏鬆症所致的椎體骨折減少 40%。

2 抑制骨吸收葯

2.1 雌激素類 骨質疏鬆與雌激素水平密切相關。雌激素可提高骨量，有效調節過快的骨轉換率，降低骨質丟失，改善骨密度，增強骨組織的載荷功能。除了調節月經周期之外，雌激素還能夠保持骨鈣含量，維持骨質。低水平雌激素是婦女絕經後發生骨質疏鬆的主要原因。絕經通常發生在 50

歲前後，但也可能更早發生，絕經後，女性由於卵巢停止產生雌激素而發生骨丟失，最容易發生脊椎骨骨折，8%。的婦女在年老時會發生股骨頭骨折。絕經後女性適當補充低劑量雌激素可以預防骨折發生。雌激素現已被廣泛用於絕經後骨質疏鬆症的防治，成為絕經後女性保持骨密度和減少骨折發生的常用藥物。但雌激素替代療法也暴露出諸多弊端，長期應用雌激素會增加子宮內膜癌、子宮肌瘤、乳腺癌、血栓等疾病的發生，而選擇性雌激素受體調劑一雷諾昔酚對骨組織具有雌激素樣骨保護作用，對乳腺和子宮具有雌激素拮抗作用，極大地降低了副反應的發生。

2.2 降鈣素 降鈣素是一種由甲狀腺 C

細胞分泌的活性多肽，可直接作用於破骨細胞受體，使細胞內鈣離子轉入線粒體，抑制破骨細胞活性，還能抑制大單核細胞轉變為破骨細胞，從而減少吸收；間接調節成骨細胞活性並促使其增生，促進骨形成。此外，降鈣素還可抑制中樞疼痛介質的釋放，阻止其受體，增加 p-

腦啡肽釋放以及對下丘腦的直接作用。因此，降鈣素適合於治療骨質疏鬆性疼痛和不宜用激素替代治療、骨密度低、有骨折史的骨質疏鬆患者。代表藥物如密鈣息、依降鈣素注射液等。

2.3 雙膦酸鹽類 膦酸鹽是一種穩定的焦膦酸鹽類似物，可促進成骨細胞分泌骨保護素，並抑制破骨細胞聚集，影響破骨細胞的形成和活化，從而抑制骨吸收。目前是國際上防治骨質疏鬆、控制惡性腫瘤骨轉移引起的高鈣血症、骨痛和變形性骨炎的首選藥物。迄今為止，臨床應用二膦酸鹽類藥物已有 3

代產品。第 1

代為依替膦酸鹽，在治療劑量時會引起骨礦化障礙，產生骨軟化症，現多採用間歇周期性給藥方法；第 2

代有氯甲雙膦酸鹽和帕米膦酸鈉，均能抑制骨吸收，且對骨骼礦化影響較小，能有效減輕骨痛，現多用於惡性腫瘤引起的高鈣血症和溶骨性癌轉移引起的骨痛，其作用較第 1

代二膦酸鹽強 10～100

倍；第 3

代包括阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉等，其抑制骨吸收作用是第 1

代二膦酸鹽的 1000～10000

倍，且治療劑量不引起骨礦化障礙，是目前作用最強的骨吸收抑製藥。在應用以上藥物的過程中，應注意藥物的不良反應。使用雙磷酸鹽可過度抑制骨轉換，導致骨的微創傷不能修復和骨折癒合不良。唑來膦酸可致頜骨壞死，但極為罕見，治療過程中還應進行牙齒監測。

3 骨營養葯

3.1 鈣劑 鈣是人體骨骼組成的主要元素，與骨骼的生長發育密切相關。鈣劑是骨質疏鬆預防和治療最基本的選擇。如碳酸鈣、枸櫞酸鈣、葡萄糖醛酸鈣、活性鈣、乳酸鈣和葡萄酸鈣等。

3.2 蛋白質 蛋白質是細胞活動的基礎，參與人體組織的構成和修補，其中包括骨組織的結構與營養。蛋白質缺乏可導致骨基質蛋白合成不足，導致骨質疏鬆症的發生。因此，日常膳食中應注意蛋白質的補充，從肉、魚蝦、乳類及大豆製品中可獲得所必需的蛋白質營養。飲食應合理搭配，取長補短，才能起到互補作用。

3.3 維生素 維生素 C

是骨骼代謝的重要物質。當機體缺乏維生素 C

時，骨骼內的蛋白質、多糖類物質的代謝便會出現不同程度的障礙，使蛋白質和多糖類物質減少，而蛋白質和多糖類物質是骨骼中骨基質的基本成分，骨基質生成減少，骨骼的發肓和生長自然會受影響，從而產生骨質疏鬆。維生素 C

在腸道內還可與鈣離子結合，有利於鈣離子的吸收。一般綠葉蔬菜、水果中含有豐富的維生素 C。

4 其他

4.1 中藥 由於中藥具有整體調治、療效好、毒副作用小等優點，如何利用中藥現代化技術從傳統中藥里尋找新的高效低毒的骨質疏鬆治療藥物已成為目前骨質疏鬆症藥物研發的重要方向。自從首個防治骨質疏鬆症的中藥製劑骨疏康顆粒問世以來，已經有多種中藥復方製劑在臨床應用。該類中藥主要通過抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收實現對抗骨質疏鬆的作用，促骨形成的藥物比較少。常用的中藥主要有淫羊藿、熟地、杜仲、黃芪、補骨脂、當歸、骨碎補、龜甲、山藥、丹參、茯苓、菟絲子、鹿角膠、山茱萸、肉蓯蓉、枸杞子等。動物實驗及臨床實驗均顯示復方藥物優於單味藥物對骨骼的作用。該結論與治療骨質疏鬆症的藥物應具有抗骨吸收和促骨形成雙向作用的理論具有一致性，也符合現階段聯合用藥治療方案的理念。因此，從傳統中藥中通過藥理實驗（包括高通量篩選）篩選治療骨質疏鬆的有效成分，具有巨大的開發潛力。

4.2 狄諾塞麥（denosumab） 狄諾塞麥是一種人源化的 RANKL

單克隆抗體，可阻斷破骨細胞成熟，能使骨破壞和骨生成之間的比例趨向於可接受的平衡。以 3

個月或 6

個月間隔注射 1

次狄諾塞麥（分別為 30mg

和 60mg）的結果可使骨礦密度增加和骨質破壞速度降低。戈德伯格說：由於此葯採取皮下注射方式，它可避免目前處方所用骨質疏鬆治療葯（二膦酸鹽）所產生腸胃不適的不良反應，這可說是該葯 1

年僅需使用幾次之外的另一優點。狄諾塞麥是第 1

個可供初級醫生直接使用的生物製劑（疫苗製劑除外）。但是由於狄諾塞麥的作用靶點（即 RANK

配合體）在人體免疫系統中扮演著重要角色，因此，狄諾塞麥對人體各部分的免疫系統可能有多方面的負面影響。試驗結果提示，狄諾塞麥治療組受試者出現嚴重性感染的風險性高於對照組；此外，還有部分皮膚系統的不良反應，如皮炎、皮疹以及濕疹等，上述缺點在臨床應用過程中需要密切關注。

原發性骨質疏鬆症是遺傳和環境因素共同參與的多因子複雜疾病，目前已經成為多發病和常見病，嚴重影響老年人健康和生活質量。國內外學者近年對原發性骨質疏鬆症遺傳機制開展了大量的研究，但是其相關基因和致病基因尚未明確，這也是複雜性疾病普遍存在的難題。儘管骨質疏鬆藥物研發已取得了重要的進展，但目前還未出現安全、有效的根治該疾病的藥物。儘快升級治療藥物與優化治療方案是臨床亟待解決的難題，也是骨質疏鬆症治療研究的新方向。