華法林未來的命運——新型口服抗凝葯能完全替代嗎？

Gregory YH Lip教授，英國伯明翰大學心血管中心教授。

杜昕教授，首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科主任醫師、北京市心血管疾病防治辦公室副主任。

杜昕教授

各位觀眾大家好，今天我們非常有幸邀請到來自英國伯明翰大學心血管中心的著名心臟病學家Gregory YH Lip教授，他是心房顫動抗凝治療領域中非常有成就的專家。今天我們一起探討的話題是新型口服抗凝葯（NOACs）的應用。希望今天的探討，有助於指導臨床醫生合理應用這類藥物。

首先我想請問Lip教授，您認為有華法林適應證的患者，是否也有NOACs適應證？

Lip教授

首先，我非常榮幸受邀參加本次心訪談。房顫是人群中的常見疾病，也是導致腦卒中的一個重要病因，房顫所致腦卒中有更高的致死率和致殘率。應用口服抗凝葯是房顫相關卒中預防中的重要一環，這類藥物包括華法林和非維生素K拮抗劑NOACs。

我想先談下華法林，它是非常好的抗凝葯。但是，處方華法林時，並不能簡單地開出處方，抗凝治療的質量需要我們格外重視，需要保證治療窗內時間（TTR，time therapeutic range）維持在75%以上，以確保抗凝質量；如果TTR較低，則患者難以獲益。

抗凝治療的另一個選擇為NOACs。大規模隨機對照研究表明，這些藥物與華法林同樣安全有效，而且在某些情況下較華法林更加有效、更加安全。在亞洲人群中，顱內出血是房顫患者應用華法林的嚴重併發症。研究表明，相比華法林，NOACs可以減少50%的顱內出血。

現在回到您提出的問題——有華法林適應證的患者，適合應用NOACs嗎？幾乎可以說答案是肯定的。甚至可以說，NOACs對亞洲房顫人群的腦卒中預防作用更加安全有效。最近，我與我的好友、中國台北榮民總醫院江晨恩教授及他的團隊合作發表在《卒中》雜誌（Stroke）上的一篇文章（回復"台北"，查看這篇研究），對最近NOACs在亞洲人群的應用研究進行了薈萃分析。結果表明，與非亞裔人群相比，NOACs對亞洲人群的腦卒中預防效果更加顯著。在出血併發症方面，亞洲人群中的NOACs相關顱內出血和大出血事件發生率更低。

總之，對於亞洲人群的抗凝治療，華法林是一個不錯的選擇，但需要控制TTR在75%以上。基於臨床研究結果，NOACs在有效性和安全性方面與華法林相當，甚至更優。

杜昕教授

我們對華法林的未來有點擔憂，您認為以後華法林會被禁用嗎？聽說歐洲已經打算在這方面有所行動？

Lip教授

事實上，我覺得華法林是非常好用的藥物，但確實需要審慎管理。對於處方了華法林的患者，我們不能對他們置之不理，而是要對其進行監測。我不認為華法林會完全被NOACs取代。

之所以這麼說，是因為，NOACs在有些情況下是不適用的，比如房顫伴有瓣膜病的患者、或接受了機械瓣膜置入的患者，有數據表明，NOACs用於這類患者，將導致更多的出血事件。再比如嚴重腎功能不全的患者，他們既是卒中高危患者，也是出血、心肌梗死和死亡高危患者。目前的隨機臨床研究都排除了嚴重腎功能不全（肌酐清除率低於25~30 ml/min）的患者，因此我們缺乏NOACs用於這類人群的臨床數據。有一些藥品的說明書上雖然寫道，NOACs可以用於輕中度腎功能不全患者，但其實也並沒有臨床證據支持。在我自己的臨床實踐中，對於嚴重腎功能不全的房顫患者，我會非常小心慎重地應用NOACs。

那麼，華法林可以用於治療這些高危患者嗎？根據目前已有數據，可以應用，但也存在一定爭議。有數據表明，對於正在接受血液透析的終末期腎病患者，華法林可能會引起更多的出血事件。對於這些患者的抗凝治療，需要更加嚴格地控制TTR。根據瑞典房顫隊列研究的分析，如果TTR控制在75%以上，栓塞和出血風險都會降低。

最新我與中國香港同道發表在《歐洲心律學會雜誌》（EUROPACE）上的中國數據（回復"香港"，查看這篇研究）同樣表明，華法林在進行腹膜透析的慢性腎功能不全患者中表現很好。或許，這樣的結果差異在於，腹膜透析的患者與血液透析的患者本身接受的治療方式有所不同，因為血液透析需要同時給予肝素等抗凝措施。但說到底，這些患者都是高危患者，目前已有數據表明，控制良好的華法林給葯或是最佳選擇。因此總的來說我覺得華法林不會被禁止。

杜昕教授

嗯，是的。在我們自己的房顫隊列研究中，我們也發現應用華法林可能會延緩患者的腎功能惡化。

Gregory YH Lip教授為什麼當年美國總統艾森豪威爾要用華法林治療心梗？

杜昕教授

隨著NOACs的到來，我想臨床醫生可能很快就要遇到這樣的問題——對於不同的患者，如何選擇不同種類的NOAC？比如，我經常會遇到合併有穩定性冠心病的房顫患者，如果應了華法林，我就不用再考慮阿司匹林抗血小板治療的問題；但如果用了NOACs，既往研究表明，這類藥物對心血管事件並無保護作用，那麼在這種情況下，您認為需要考慮加用阿司匹林嗎？

Lip教授

我想說的是，別忘了50年前，華法林還在用於治療心肌梗死呢。當年美國總統艾森豪威爾發生了心肌梗死，那時候可沒有冠脈造影和支架，正是採用華法林治療心肌梗死。一些早期的心臟預防性研究表明，華法林確實可減少心肌梗死事件，但缺點是會導致出血。

再來說NOACs。根據RELY研究及隨後分析表明，達比加群治療組的心肌梗死事件略微高於華法林治療組，達比加群組和華法林組的心肌梗死年發生率分別為0.8%和0.6%，但這個差異是沒有統計學差異的，而且並沒有導致下游事件如住院率、再血管化治療率的升高；而達比加群150 mg組的心血管死亡率是低於華法林組的。如果對患者進行亞組分析，就會發現，達比加群組中既往有心肌梗死的患者（這些患者更容易再次出現心臟事件）比例高於華法林組。此外，針對亞洲患者的亞組分析發現，達比加群組的心肌梗死發生率是低於華法林組的。

廣義上來說，在其他NOACs的研究中我們也能看到類似的情況。比如在ROCKET-AF研究中，利伐沙班治療組的心肌梗死發生率低於華法林治療組，但華法林的TTR為55%。而在亞組分析中，在北美人群中TTR為64%，利伐沙班組的心肌梗死發生率高於華法林組，但並沒有統計學差異。

在ENGAGE-AF研究中，同樣可見依度沙班30 mg治療組的心肌梗死發生率高於華法林，但並沒有統計學差異。在依度沙班預防靜脈血栓栓塞的研究中，也可見上述沒有統計學意義的差異。此外，在ACTIVE-W研究中，我們可以看到阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療組的心肌缺血事件發生率高於華法林。

總體來說，華法林是預防心臟缺血事件的良藥，尤其是管理良好的情況下。而對於合併冠心病的房顫患者，是否需要在NOACs的基礎上加用阿司匹林？答案是否定的——應用口服抗凝葯的穩定性冠心病患者，沒有合用抗血小板治療指征。因為在這種情況下加用抗血小板治療，我們並沒有看到減少腦卒中的獲益，也沒有減少心肌梗死和降低死亡率的獲益，反而使顱內出血和大出血發生率顯著增高。在顱內出血的相關臨床研究中，顱內出血事件最強的預測因素之一就是合用抗血小板藥物和口服抗凝葯。

杜昕教授

目前有多種NOACs，每一種藥物是否有其獨特適應證？

Lip教授

六年前，我們進行口服抗凝治療，還只能選擇華法林。但現在呢，我們確實有多種選擇。在英國，在我的房顫中心，我們可以獲得所有的口服抗凝葯，包括華法林和四種NOACs--達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。目前在中國，也有華法林、達比加群和利伐沙班，其他的也會很快到來。因此，目前我們已經有很多選擇，需要根據患者的特點選擇最適合的抗凝葯。

如果根據HASBLED評分，一位患者的出血風險非常大，那麼我們就可以根據臨床研究結果，選擇出血風險較小的抗凝治療方案，比如達比加群110 mg 每日兩次、阿哌沙班、依度沙班。反之，如果一個患者卒中風險非常大，既往有卒中病史，那選擇治療方案時，我們要著重抗凝效力，根據臨床研究結果選擇腦卒中發生率更低的治療方案，比如達比加群150 mg 每日兩次。如果遇到既往有胃腸道出血的患者，那麼就選取不易引起胃腸道出血的藥物，如達比加群110 mg 每日兩次或阿哌沙班。

另外，我們還可能遇到合併腎功能不全的患者，而所有的NOACs都會經過腎臟排泄，但排泄比例不同。其中，達比加群的經腎排泄率最高，為80%；其次為依度沙班：50%，利伐沙班：33%，阿哌沙班：27%。對於肌酐清除率在30 ml/min左右的患者，需要充分考慮抗凝安全性。研究表明，阿哌沙班可用於腎功能不全的患者。在中國也可以考慮應用達比加群110 mg 每日兩次，但要密切監測腎功能。

杜昕教授

在目前的臨床實踐中，有些醫生會選擇利伐沙班用於冠心病患者，因為在利伐沙班臨床研究中納入了急性冠脈綜合征（ACS）患者，而其他NOAC相關臨床研究並沒有納入這部分患者，對此您有什麼見解？

Lip教授

針對ACS患者，目前達比加群有一項二期臨床研究正在進行（REDEEM研究），阿哌沙班也有一項隨機研究（APPRAISE 2），在應用抗血小板治療基礎上，比較了阿哌沙班和安慰劑的治療效果。該研究被提前終止，因為阿哌沙班治療沒有明顯獲益，反而增加了嚴重出血事件。

您提到的利伐沙班研究為ATLAS ACS 2 - TIMI 51。這項研究在抗血小板治療基礎上，比較了利伐沙班2.5 mg 每日兩次或5mg 每日兩次，與安慰劑在預防心肌梗死方面的效果。其中，利伐沙班用量很小，遠遠小於房顫預防腦卒中的劑量。

ATLAS研究表明，小劑量利伐沙班能夠明顯降低主要複合終點事件，尤其是心血管事件發生率。雖然利伐沙班組大出血事件有所增加，但2.5 mg治療組可見明顯臨床凈獲益。但是請注意，這是在應用阿司匹林和氯吡格雷基礎上，而非基於新型抗血小板藥物（替格瑞洛、普拉格雷）應用基礎。最後需要注意的是，在應用抗血小板藥物基礎上加用新型口服抗凝葯，可能會增加出血風險，應用時需要特別謹慎。

杜昕教授"我們已經習慣了監測INR，但其實大多數嚴重出血併發症都發生在INR 2-3之間。因此，比監測INR更重要的是，監測抗凝的質量。"

杜昕教授

有很多醫生都有這樣的困惑，如何對應用NOACs患者監測凝血功能，您有何建議？

Lip教授

我想之所以有這種擔心，主要是因為我們已經習慣於根據國際標準化比值（INR）監測結果調整華法林用量，這樣醫生會覺得對抗凝治療的安全性有所掌握；但其實，大多數嚴重出血併發症都發生在INR 2-3之間，因此更重要的是監測TTR，也就是抗凝的質量。

NOACs治療範圍都很寬，而半衰期相對較短，大多數NOACs的半衰期都在11~12小時左右。雖然我們並不需要像監測華法林那樣，對服用NOACs的患者進行凝血酶原時間（PT）和INR的凝血功能監測，但這並不意味著，我們不需要對應用NOACs的患者進行臨床監測。

簡單的凝血檢驗，只能提供定性監測而非定量監測，不能提示抗凝強度。在不同的患者中，藥物有很大變異性，甚至在同一個患者中也會有變化。因此，日常監測並無太大益處。但是，在緊急狀況下，比如患者發生出血或者需要緊急手術時，我們就需要知道患者的抗凝狀況。

對於達比加群，可以檢測活化部分凝血活酶時間（APTT），如果APTT超過正常值2倍，提示患者正在接受抗凝治療，但並不能提示抗凝治療強度。不能通過APTT調整達比加群劑量，也不能通過APTT判斷抗凝治療強度，只能反映患者是否在進行抗凝治療。對於利伐沙班，可以監測PT，但需要制定當地的標準，有些實驗室可能並不太容易做到這一點。

杜昕教授

在臨床研究中，NOACs停葯率也相當高，達到20%以上，您覺得原因是什麼？

Lip教授

所有長期服用的藥物都會有這種問題，比如他汀、抗高血壓藥物等。目前研究中隨訪期間的NOACs停葯率達到了20%左右，但臨床真實數據較少。在英國伯明翰大學心血管中心，實際上，NOACs的停葯率相當低。

需要強調的是，NOACs半衰期相對較短，因此要確保為患者提供充分的教育和諮詢服務，以提高患者的用藥依從性和持續性。

如果患者在應用華法林，那麼即使停用一次，抗凝的效果也能維持數天；但對於NOACs，如果停用1~2次，患者就會暴露在腦卒中風險當中，尤其是對於每天1次的劑型。我們之前談到過，NOACs的半衰期都在11~12小時左右，停用1次，意味著藥物在第二天將失去保護效果。

杜昕教授

有些觀點認為NOACs停用或漏掉1次，可能會引起抗凝效果的反彈？

Lip教授

以前，我們在一些應用華法林的患者身上發現，突然停用藥物會引起抗凝效果的反彈。但目前我們看到的是，如果停用NOACs，因其效果持續非常短，預防腦卒中的效果直接就消失了。在一些雙盲臨床研究如ROCKET-AF和ARISTOTLE研究中，在研究結束後進行開放藥物選擇的過渡期內，會出現血栓栓塞事件的增加。後來，針對依度沙班的ENGAGE-AF研究吸取了這一教訓，對藥物半衰期進行了嚴格控制，採用了長時間的橋接策略，最終使過渡時期內的血栓栓塞事件大大減少。

因此，我們要牢記，NOACs起效快，失效快。如果要改為華法林，需要一段時間才能達到治療效果，在這期間，患者可能會失去藥物帶來的保護作用。總的來說，一定要做好藥物橋接，保證患者處於抗凝保護狀態。尤其是對於高危患者，尤應如此。

杜昕教授

非常感謝Lip教授的精彩講解，相信本次訪談會為中國的心臟病學醫生帶來很多幫助，感謝大家的收看，下期再見。

Lip教授提到的NOACs相關研究

RE-LY研究：試驗藥物為達比加群，2009年發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。

ROCKET-AF研究：試驗藥物為利伐沙班，2011年發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。

APPRAISE-2研究：試驗藥物為阿哌沙班，2011年發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。

ENGAGE-AF研究：試驗藥物為依度沙班，2013年發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。

ATLAS ACS 2-TIMI 51研究：試驗藥物為利伐沙班，2015年發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。

Lip教授的觀點

1，處方華法林，不是簡單開處方。

2， 應用華法林時，監測INR固然重要，但抗凝治療質量更需要格外重視，應保證治療窗內時間（TTR）維持在75%以上。

3，在亞洲人群中，顱內出血是房顫患者應用華法林的嚴重併發症。研究表明，相比華法林，NOACs可減少50%的顱內出血。

4，NOACs半衰期相對較短，約為11~12小時。停葯1次，意味著藥物在第二天將失去保護效果。因此，保證服藥依從性十分重要。

5，出血高危患者可選用達比加群110 mg bid、阿哌沙班、依度沙班；卒中高危患者可選用達比加群150 mg bid；有既往胃腸道出血史患者可選用110 mg bid、阿哌沙班；腎功能不全患者可選用達比加群110 mg bid、阿哌沙班。

6，對於合併冠心病的房顫患者，聯用NOACs與經典抗血小板藥物可能增加出血發生率。

7， NOACs不適用於房顫伴有瓣膜病或接受機械瓣膜置入患者，有數據表明，NOACs用於這類患者，將導致更多的出血事件。

8，目前針對NOACs的隨機臨床研究都排除了嚴重腎功能不全（肌酐清除率低於25~30 ml/min）患者，因此缺乏NOACs用於這類人群的臨床數據；而所有的NOACs都會經過腎臟排泄。因此，對於合併嚴重腎功能不全的房顫患者，需要非常小心慎重地應用NOACs。阿哌沙班可用於腎功能不全的患者。在中國也可以考慮應用達比加群110 mg 每日兩次，但要密切監測腎功能。控制良好的華法林給葯或是最佳選擇，可能會延緩患者的腎功能惡化。

分別回復"台北"、"香港"，了解Lip教授最近與中國合作的兩項抗凝研究。

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