載葯球囊在下肢動脈疾病中的應用

載葯球囊在下肢動脈疾病中的應用(轉載)

發表者：陸京伯 238人已訪問

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球囊擴張及支架成形術後再狹窄的機制

術後6個月以內發生支架內再狹窄的主要原因上內膜增生，而6個月以後發生的支架內再狹窄的主要原因上動脈粥樣硬化進展。內皮功能改變、白細胞遷移至內皮、肌性內膜增生、血小板聚集及血栓形成等病理改變，可能在支架內再狹窄過程中起到一定的作用。球囊成形或支架成形術對動脈壁造成了一定的損傷，由於內皮化、動脈粥樣硬化斑塊破裂和常見的中膜和外膜的撕裂，導致血栓在損傷處沉積。活化血小板表面表達的黏附分子成為循環中淋巴細胞的錨定點。一旦白細胞錨定在血栓層上，白細胞就會通過整合素家族的黏附分子與血小板糖蛋白受體結合，白細胞通過平滑肌細胞（smooth muscle cell,SMC）和定居的白細胞分泌趨化因子介導進入組織，平滑肌、血小板、白細胞都會釋放生長因子刺激SMC增殖並從中膜遷移至新生內膜。血管炎症是血管進一步狹窄的病理基礎，炎症指標的基線值上升與血管再狹窄風險升高密切相關。支架成形術雖然可以減少血管的急性回縮和血管重塑的壓縮作用，但是卻加重了支架內新生內膜的增生，導致支架內再狹窄。

DEB對再狹窄的作用機制

DEB是在球囊表面的微孔內填入抗組織增生的藥物，即免疫抑製劑，如紫杉醇、西羅莫司等。DEB通過球囊擴張與病變的接觸而快速釋放藥物到局部動脈壁，與血管壁中細胞微管蛋白結合，導致微管功能障礙，產生抗組織增生、減輕炎症、預防術後血管再狹窄的作用。球囊在擴張時，可以將75%的藥物滲透入局部動脈壁內，阻止血管內膜增生；而剩餘25%藥物在球囊膨脹時被快速血流沖刷掉。此外，研究發現，為了獲得對再狹窄的長期抑制作用，持續的藥物作用並非必要。無論是在冠狀動脈還是在下肢血管，短期應用紫杉醇都可獲得持續的作用來減少後期的管腔縮小並避免再狹窄。

DEB的實驗室研究

紫杉醇是DEB中最常用的的藥物，在載葯支架（drug-eluting stetn, DES）中也常應用。紫杉醇是一類親脂性的藥物，能結合在不同的細胞上，在球囊釋放的部位能產生有效的藥物滯留。紫杉醇通過對細胞骨架（細胞微管蛋白的β亞單位）結構的改變可在細胞內發揮長期的作用，抑制細胞的有絲分裂，這種特性使其非常適合用作DEB的塗層藥物。動物實驗已經證明，單劑量紫杉醇在球囊表面短時釋放對血管壁上SMC的抗增生、抗遷移作用可持續14天以上，進而能有效抑制球囊損傷的新生血管內膜增生。2004年，Scheller等在Circulation雜誌上報告了DEB預防支架內再狹窄的動物實驗結果：與普通球囊相比，紫杉醇DEB與血管壁接觸1分鐘，可顯著降低支架內再狹窄的發生率（新生內膜面積減少63%），並且支架內皮化完整保留，沒有1例發生支架內血栓。隨後，他們在豬的實驗中發現使用造影劑碘普羅胺介導塗層紫杉醇比起單用紫杉醇塗層更能促進紫杉醇向動脈壁的釋放並促進其對SMC的抑制作用，有效抑制內膜增生。在動物實驗研究中DEB與對照組相比並沒有產生更多副作用，比如細胞毒性物質的釋放。

DEB與DES

冠狀動脈介入手術中DEB和DES技術已經獲得了成功，其再狹窄率較非塗藥的明顯降低。在美國，70%的冠心病治療患者使用這種局部藥物釋放的器材。在PAD的臨床試驗中，DES遠達不到其治療冠脈疾病的療效；與DES相比，DEB在動脈管腔內並不殘留任何引起新生內膜增生的物質，而短期使用紫杉醇等抗增生藥物就可以獲得減少血栓形成的持續性作用，並可縮短雙重抗血小板治療的療程。由於沒有金屬支架植入作為支撐，使得病變段的動脈最初的解剖保持完好，減輕了血管的慢性炎症；因此，DEB運用於長段動脈病變的治療，特別是用於小直徑血管和病變部位易彎曲活動而導致支架閉塞的區域具有明顯的優越性。對於下肢動脈閉塞性病變，目前並不能保證完全通過真腔來開通，有大部分則通過內膜下技術開通，如果採用內膜下技術開通，僅僅靠DEB並不能達到理想的效果，此時往往需要支架的植入。

DEB的臨床應用

PAD為下肢動脈管腔狹窄或閉塞的疾病，約30%的病變位於髂動脈，70%位於股腘動脈和脛腓干，單獨膝下（below the knee, BTK）動脈病變只佔所有病變的15%。將近30%有癥狀的PAD患者存在廣泛的動脈病變，大部分重症肢體缺血（critical limb ischemia, CLI）的患者有遠端動脈的病變包括脛動脈的閉塞。在下肢動脈病變中，PTA術後的治療及預後很大程度上與病變動脈的部位、長度、管腔是否閉塞等因素相關。股腘動脈及BTK病變中的介入治療與冠狀動脈的介入治療並不相同，研究發現：藥物塗層支架應用在下肢動脈，並未明顯改善再狹窄率及遠期通暢率，其原因可能與下肢動脈受力、彎曲、受壓活動度較多，支架容易折斷或受壓迫導致再狹窄有關，因此DEB顯現出其優勢。

DEB在股腘動脈病變中的應用

在股淺動脈的病變中，運用常規PTA術的初次開通率為95%，然而在初次開通閉塞動脈後6-12個月有40%~60%的開通動脈發生再狹窄，在長段血管病變再狹窄發生率更高，超過腎動脈、冠狀動脈等其他血管開通後再狹窄的發生率，由此，DEB技術應運而生。2008年，Tepe等報道了第一個多中心前瞻性的股腘動脈介入術後再狹窄預防研究的THUNDER試驗，將154例患者分為三組：第一組進行常規球囊擴張術（對照組）；第二組行碘普羅胺-紫杉醇（3μg/mm2）塗層球囊（Paccocath球囊）血管成形術；第三組紫杉醇與碘普羅胺混合（0.171mg/mm3）+常規球囊擴張術。結果：6個月初級終點效果（管腔丟失率）以第二組為最佳，1年及2年後靶病變需要再次介入治療的比例也更低，1年及2年後紫杉醇球囊組靶病變需要再次介入率分別為10%及15%，而對照組分別為48%及52%。Werk等報道了一項多中心隨機對照的臨床試驗，試驗將87例股腘動脈病變患者分為紫杉醇球囊組和普通球囊組（對照組），紫杉醇球囊組6個月的管腔丟失率明顯較低並持續至18個月，而且該組患者的癥狀相比普通球囊組也有明顯的改善，但是兩組患者踝肱指數（ankle branchialindex, ABI）比較無顯著差異。普通球囊組中不同程度的再狹窄發生率為47%，而紫杉醇球囊組為19%。這些臨床試驗初步證明，對於股腘動脈病變，使用DEB可以作為一項有效的治療手段，且其臨床應用的安全性和有效性也得到了佐證。

DEB在膝下動脈（below-knee arteries, BKA）病變中的應用

在BKA病變的治療中，PTA已被常規使用，但由於其術後再狹窄率很高，因此許多患者常常需要多次介入手術干預。由於在冠狀動脈病變中的成功運用，DES被期望能在短段的BTK病變中達到一定的療效，然而在長段的BTK病變中，DEB是否可以作為一項有效的治療手段加以運用尚需研究證實，國外的一些機構已對此進行相關的臨床試驗。Schimidt等首先嘗試使用DEB治療膝下病變，他們對109條患肢[平均長度為（176±88）mm]進行紫杉醇球囊擴張，造影證實：術後3個月再狹窄率為27.4%；12個月隨訪結果表明，癥狀改善率為91.2%，74.2%的患肢潰瘍癒合，保肢率95.6%。Liistro等報道了一項隨機對照研究，將DEB與普通球囊進行比較，選取132例患肢，入組患肢都有糖尿病及CLI，膝下血管至少1條遠端流出道重度狹窄或閉塞。1年後通過再次造影評估DEB組的再狹窄率為27%，普通球囊組為74%；靶血管需再次手術干預的患者在DEB組為18%，普通球囊組為43%；靶血管閉塞率在DEB組為17%，普通球囊組為55%，而且在普通球囊組還有1例患肢發生了截肢。

總結及展望

從以上的臨床前期動物實驗和一些臨床試驗中可以發現，DEB預防下肢血管介入術後再狹窄的有效性已經得到初步的證實，但是這些研究的隨訪時間還不夠長，長期效果有待於進一步大型的延伸研究證實，而且進行研究的病例數都不多，尚不足以充分證實其在下肢動脈治療中的優勢。雖然DEB與DES兩者已經在冠狀動脈病的治療中得到認可，但是在下肢血管介入領域的應用有待進一步證實。

目前，DEB的基礎研究和臨床應用都處在初步階段，許多方面還有待改進。比如，球囊塗層技術的優化、球囊塗層載體技術等，還有血管壁對塗層藥物的吸附作用的研究，單純DEB擴張後可能會出現的彈性回縮，以及下肢動脈嚴重鈣化病變及DEB擴張治療後出現的限制血流的夾層是否需要植入裸支架或先釋放裸支架後行DEB擴張，有無更好的塗層藥物及其對全身、血液、局部血管壁及組織的作用或副作用反應等諸多疑問都需要進一步的證實，才可以加速DEB在臨床上的應用。國外有研究將斑塊切除術和DEB相結合治療有嚴重鈣化的股腘動脈病變，1年後多普勒超聲檢查再狹窄有3例（10%），對於這類病變的治療措施又多了一個新的選擇。

綜上所述，儘管初期的研究結果顯示DEB有著令人興奮的治療效果，但針對DEB在PAD的應用仍需大規模的多中心隨機對照試驗進一步的研究。也許在不久的將來，DEB能作為下肢動脈介入手術的一個重要組成部分。

本文作者：毛榮富，符偉國，徐欣，楊珏，竺挺，岳嘉寧（復旦大學附屬中山醫院血管外科，復旦大學血管外科研究所，上海200032）

本文轉載自：《中國血管外科雜誌》（電子版）2014年6月第6卷第2期