重症肌無力最新治療指南 這 7 大要點不容錯過

獲得性重症肌無力（MG）是一種神經肌肉傳遞障礙性疾病，發病率為每 10 萬人中 0.3~2.8 個，全球估計有超過 70 萬患者。免疫調節療法的推廣使用是近年 MG 患者預後得到改善的重要原因。

雖然 MG 的治療方法得到廣泛認可，卻沒有國際公認的治療指南。由於 MG 具有異質性，沒有一種治療方法是對所有患者適用的，需要根據患者個體因素權衡不同療法的優劣。不僅如此，能夠對 MG 有足夠的診療經驗，對所有可選治療方法都運用自如的醫生也很少。

為此，美國重症肌無力學會（MGFA）致力於聯合國際專家一同撰寫出可指導全球臨床醫師的 MG 治療指南，並於 2016 年 7 月 29 日將該共識指南在線發表於 Neurology 雜誌，我們一起來看下吧。

基本定義

1. MG 的治療目標

MGFA 將治療目標定義為最輕癥狀狀態（minimal manifestation status, MMS）或更好，同時藥物副反應不超過不良事件通用術語標準（CTCAE）1 級。

MMS：患者沒有源於 MG 的癥狀或功能受限，但某些肌肉檢查可稍力弱。這類分型可將一些既非完全緩解又不屬於輕度無力的患者區分開來。

CTCAE 藥物副反應 1 級：沒有癥狀或僅有輕度癥狀；不需特殊干預。

2. 緩解的定義

患者沒有任何 MG 相關的癥狀或體征。可以有眼瞼閉合乏力，但不能有其他肌肉無力。正在服用膽鹼酯酶抑製劑對症治療者不屬於該類。

3. 眼肌型 MG 的定義

基於病程中的某一時刻的功能障礙，非整個病程。任何眼肌無力，可以有閉眼無力，但面肌、延髓肌及肢體肌均正常（應當承認確實存在有些患者主訴乏力但肌力檢查正常的情況。臨床醫生在缺乏客觀的非眼肌型肌無力證據時應當根據臨床判斷是否將乏力歸因於全身型 MG）。

4. 肌無力危象先兆的定義

MG 臨床表現快速惡化，可能會在短期內（數天至數周）導致危象。

5. 肌無力危象顯現的定義

肌無力加重需使用氣管插管或無創通氣，但術後常規使用這些方法的情況除外。

6. 難治性 MG 的定義

需由患者及臨床醫師共同判斷的，指在足量足療程使用激素及至少兩種免疫抑製劑後，病情仍未改善或加重者，包括癥狀持續存在或伴有影響功能的不良反應。

關於治療的指導共識1.MG 的對症治療與免疫抑制治療

（1）溴吡斯的明應當作為絕大多數 MG 患者初始治療的一部分。溴吡斯的明的劑量應當根據癥狀進行判斷。可停用溴吡斯的明，或可作為患者達到治療目標或其他治療方法減量的標誌。所有已使用足量溴吡斯的明仍未達到治療目標的 MG 患者應當使用糖皮質激素或免疫抑製劑。

（2）非激素類免疫抑製劑：當存在激素使用禁忌或患者拒絕使用激素時，可單獨使用非激素類免疫抑製劑。當由於共病存在，激素的不良反應風險很高時，非激素類免疫抑製劑可在治療初始即與激素聯合使用。當存在以下情況時，非激素類免疫抑製劑應當作為添加治療：

存在很嚴重的激素不良反應且逐漸加重；足劑量的激素療效變差；激素劑量減少即會癥狀複發。

（3）可用於 MG 的非激素類免疫抑製劑包括硫唑嘌呤、環孢素、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤及他克莫司。在選擇藥物時應當考慮到以下因素：

由於缺少藥物間的對比研究，臨床免疫抑製劑的選擇差異很大；專家共識及一些 RCT 研究支持硫唑嘌呤作為 MG 免疫抑製劑的一線藥物；一些 RCT 研究支持環孢素，但其潛在的嚴重不良反應及藥物相互作用限制了其應用。

雖然目前已有的 RCT 證據並未支持嗎替麥考酚酯及他克莫司在 MG 中的應用，但臨床仍廣泛應用，一些國際 MG 治療指南也有推薦使用。

（4）難治性 MG 患者應當轉給治療 MG 的專家進行診治。除了上述免疫抑制性，難治性 MG 還可考慮使用以下治療方法：

長期使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）及長期使用血漿置換（PLEX）治療；環磷醯胺；利妥昔單抗，該葯已存在有效的證據支持，但還未能達到正式的共識。

（5）免疫抑製劑的使用劑量及療程：

一旦患者達到治療目標，應當逐漸減少激素劑量。許多患者長期維持小劑量激素治療，可維持療效；

對於非激素類免疫抑製劑，一旦達到治療目標並可保持 6 個月~ 2 年，即可開始緩慢減少免疫抑製劑劑量至最小有效劑量。劑量調整不應太頻繁，不短於每 3～6 月一次。

免疫抑製劑的減量與複發風險相關，一旦複發需要再上調劑量。有癥狀者或減量過快者，複發風險更高。

通常需要維持免疫抑制治療多年，有時需終生治療。

（6）患者必須密切監控免疫抑製劑潛在的不良反應與併發症。若不良反應與併發症十分嚴重或為患者造成了不當負擔，應當考慮更換免疫抑製劑。

2.靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）及血漿置換（PLEX）治療

（1）PLEX 與 IVIg 可用於以下情況：MG 危及生命情況的短期治療，如呼吸肌無力或吞咽困難；有嚴重球麻痹癥狀的術前準備；當需要快速改善癥狀時；當其他治療方法療效欠佳時；當有必要預防或儘可能減少激素可能帶來的病情加重時，在激素使用前使用。

（2）PLEX 與 IVIg 之間的選用依賴於患者因素（如 PLEX 不能用於有膿毒症的患者；IVIg 不能用於腎功能衰竭者），以及可行性。

（3）IVIg 與 PLEX 通常對於嚴重的全身性 MG 治療療效相等。

（4）IVIg 在輕型 MG 或眼肌型 MG 中的療效不確切。

（5）在 MuSK-MG 中 PLEX 可能更有效。

（6）對於難治性 MG 或者對於免疫抑製劑相對禁忌者，可長期使用 IVIg 作為維持治療。

3. 肌無力危象先兆及顯現

這是臨床急重症。PLEX 與 IVIg 為控制肌無力危象的主要方法。儘管膽鹼能危象目前已罕見，但考慮臨床癥狀加重原因時仍不能完全除外膽鹼酯酶抑製劑（CHEI）過量的可能，同時 CHEI 可增加氣道分泌，因此可加重呼吸困難。

（1）危象先兆需要住院，密切觀察呼吸肌及延髓肌功能，若進展為危象顯現則需轉入重症監護單元。

（2）PLEX 與 IVIg 可作為危象先兆及危象顯現的短期治療。為達到持續的臨床療效，應當同時啟動激素或其他免疫抑製劑治療（由於激素可能導致肌無力的一過性加重，應當在 PLEX 或 IVIg 使用數日已獲得療效後再予啟動）。

（3）儘管臨床試驗提示 IVIg 及 PLEX 在治療肌無力危象顯現及危象先兆中療效相當，但專家共識認為 PLEX 效果更好，且起效更快。兩種療法之間的選擇依賴於患者合併症（如膿毒症者不可使用 PLEX、高凝狀態、腎功能衰竭及免疫球蛋白高度過敏者為 IVIg 使用禁忌），以及其他因素，包括可行性。

還應當考慮到 PLEX 存在血液動力學及靜脈通路併發症的風險（許多 PLEX 的併發症都與通路相關，相對於中心靜脈通路，使用外周靜脈通路可將風險降至最低）。

4. MG 的胸腺切除治療

（1）在非胸腺瘤性 MG 中，胸腺切除治療可作為可能避免或減少免疫治療劑量或療程的可選方法之一，或是當患者對免疫治療初始治療無效或存在不可耐受的不良反應時的可選方法之一。由於療效的延遲性，胸腺切除術對於 MG 屬於擇期手術。應當在患者病情平穩且被認為可安全度過可能由於術後疼痛或機械性因素限制呼吸功能的危險期時進行手術。

（2）胸腺切除在青春前期 MG 患者中的療效不明確，但在兒童全身型 AChR 抗體陽性 MG 患者中，若其對溴吡斯的明及免疫抑製劑療效欠佳，或為了避免潛在的免疫抑製劑併發症時，應當考慮使用。對於血清抗體陰性的全身型 MG 兒童，需考慮到先天性肌無力綜合征及其他神經肌肉疾病可能。

（3）除了極少的例外情況以外，所有的伴有胸腺瘤的 MG 患者均應當進行手術治療來去除腫瘤。但胸腺瘤的切除可能不會使 MG 癥狀改善。切除胸腺瘤時應當將所有胸腺組織完全切除。進一步的胸腺瘤治療方法將由病理組織學分類及手術切除程度決定。若胸腺瘤切除不完全，應當在術後予以放療或化療。

（4）對於老年或有多種疾病的胸腺瘤患者，可考慮在恰當的臨床進程中使用姑息放療。小的胸腺瘤若未增大或出現癥狀，亦可不予治療。

（5）胸腺切除術的內鏡及手術機器人方法開展的越來越多，目前就多個中心的記錄看來相對安全。但尚缺乏隨機對照試驗。

（6）胸腺切除術還可用於 ACHR 抗體陰性的全身型 MG 患者對足量免疫抑製劑無效時，或為了避免/減少免疫抑制相關的不良反應時。目前的證據尚不支持在含 MuSK、LRP4 或集聚蛋白抗體的 MG 患者中使用。

5. 青少年 MG

（1）獲得性自身免疫性眼肌型 MG 兒童較成人更易出現自發緩解。因此，對於僅有眼肌癥狀的 MG 年輕患者初始使用溴吡斯的明對症治療。若未能達到治療目標時可起始免疫治療。

（2）兒童使用激素的不良反應發生風險高，包括生長障礙、骨礦物質丟失及感染傾向等。長期的激素治療應當使用最小有效劑量，以減少不良反應。

（3）對於青少年 MG，長期 PLEX 與 IVIg 可作為免疫抑製劑的替代方法。

（4）胸腺切除在青春前期 MG 患者中的療效不明確，但在兒童全身型 AChR 抗體陽性 MG 患者中，若其對溴吡斯的明及免疫抑製劑療效欠佳，或為了避免潛在的免疫抑製劑併發症時，應當考慮使用。對於血清抗體陰性的全身型 MG 兒童，需考慮到先天性肌無力綜合征及其他神經肌肉疾病可能。

6. MuSK 自身抗體陽性的 MG

（1）許多 MuSK-MG 對 CHEI 反應差，且溴吡斯的明常規劑量常導致不良反應。

（2）MuSK-MG 患者對激素及許多激素助減劑（免疫抑製劑）反應好，但他們傾向於依賴潑尼松，而非激素助減劑。

（3）MuSK-MG 對 PLEX 反應好，而 IVIg 似乎效果欠佳。

（4）利妥昔單抗可作為對初始免疫治療療效不滿意的 MuSK-MG 患者的早期選擇。

7. 妊娠期 MG

（1）為懷孕做的準備需提前進行，以爭取時間使臨床狀態最佳，對胎兒影響最小。

（2）整個妊娠、分娩及產後期過程需要多學科相關專家協作。

（3）若在懷孕前肌無力得到良好控制，大多數女性患者能平穩渡過整個妊娠過程。病情惡化更可能發生於分娩後數月內。

（4）口服溴吡斯的明是妊娠期的一線治療藥物。靜脈使用的 CHEI 可能導致子宮收縮，不應當在妊娠期使用。

（5）胸腺切除術應當在推遲至妊娠後。

（6）妊娠期可安全地進行胸部 CT 平掃，但需考慮到放射線對胎兒的影響。除非十分必須，最好最遲至分娩後進行診斷性 CT 掃描。

（7）妊娠期的免疫抑製劑可選用潑尼松。

（8）對於未能達到滿意療效或對激素不耐受的准媽媽們，目前的信息提示硫唑嘌呤及環孢素相對安全。已有證據提示嗎替麥考酚酯與甲氨蝶呤可增加致畸性，對孕婦禁用（雖然上述觀點已取得共識，但少數專家仍強烈反對在妊娠期使用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤在歐洲可作為妊娠期 MG 非激素類免疫抑製劑的選擇之一，但在美國則被認為風險很高。）

（9）當妊娠期需要快速、短暫的療效時，可選擇 PLEX 與 IVIg。但需要充分考慮孕婦與胎兒的情況，權衡這些治療方法的潛在風險與獲益。

（10）推薦自然的陰道分娩。

（11）不推薦使用硫酸鎂治療 MG 患者的子癇，因為其存在神經肌肉接頭阻斷作用。巴比妥酸鹽與苯妥英常有相等療效。

（12）所有 MG 母親的嬰兒都要檢查是否存在一過性肌無力，且應當快速轉入新生兒監護室密切監護，即使母親的肌無力癥狀得到良好控制。

重症肌無力急性加重：免疫球蛋白和血漿置換選哪個？回復 688 看個究竟吧！

編輯：李娜

參考文獻

International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary.Neurology. 2016;87(4):419-25.

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