ATA：成人甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌治療指南

本次修訂旨在更新成人甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌的診斷和臨床管理理念。新指南基於循證醫學證據，修訂了成人甲狀腺結節初始評估、細針抽吸活檢（FNA）的標準及結果解讀、分子標誌物的應用及分化型甲狀腺癌的長期管理，包括採用影像學和血清甲狀腺球蛋白指標監測複發、甲狀腺激素治療、複發轉移、臨床試驗、靶向治療及未來研究方向等內容，並指出未來研究方向。

甲狀腺結節是常見的臨床疾病，流行病學調查表明，在世界碘充足地區，5% 女性可觸及甲狀腺結節，男性約 1%。高分辨超聲對甲狀腺結節的探測率約 19%～68%，以女性和老年患者為主。應對甲狀腺結節患者行進一步檢查，結合年齡、性別、放射暴露史、家族史和其他因素等排除甲狀腺癌。

甲狀腺癌發病率約 7%～15%，其中分化型甲狀腺癌（DTC），包括乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和濾泡癌，占 90% 以上。隨著影像學技術的發展和病理學的進步，甲狀腺癌的早期診斷率顯著提高。

甲狀腺結節

臨床檢查未觸及但超聲或其他影像學檢查發現的結節稱「偶髮結節」或「偶發瘤」。研究表明相同直徑的可觸性結節和不可觸及結節癌變風險相同。通常結節直徑＞1 cm 時應進一步評估是否癌變；少數情況結節＜1 cm 但出現臨床癥狀如淋巴結腫大時，需進一步評估；極少數情況結節＜1 cm 且超聲無異常、缺乏臨床癥狀時，仍可能提示將來癌變。目前一致認為大多數甲狀腺結節屬於低危，治療效果及預後良好。

甲狀腺偶髮結節患者的初始評估：

應包括血清促甲狀腺激素（TSH）的測定，如果 TSH 低於正常，應行 123I 放射性核素掃描，尚不推薦常規測定血清甲狀腺球蛋白（Tg）及血清降鈣素。懷疑或確診甲狀腺結節的患者，應行甲狀腺超聲，同時觀察頸部淋巴結；超聲確診甲狀腺結節的患者，若病灶對18FDG-PET 聚集異常增高，則提示甲狀腺癌風險高，此時建議對結節直徑 ≥ 1 cm 的患者行 FNA；若18FDG-PET 瀰漫性聚集，結合超聲和臨床確診為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎時，無需行進一步影像學檢查或 FNA。有其他臨床指征時，強烈建議行 FNA。

圖 1. 甲狀腺結節患者行超聲和 FNA 細胞學檢查的診治流程

甲狀腺結節診斷性 FNA 的適應證：

A：結節最大徑 ≥ 1 cm，超聲高度懷疑癌變；B：結節最大徑 ≥ 1 cm，超聲中度懷疑癌變；C：結節最大徑 ≥ 1.5 cm，超聲低度懷疑癌變。相對適應證：結節最大徑 ≥ 2 cm，超聲低度懷疑癌變時可行 FNA 或繼續觀察。

甲狀腺結節診斷性 FNA 不應用於：E：不滿足上述標準的結節；F：單純囊性結節。此外，甲狀腺結節 FNA 應採用甲狀腺細胞病理學 Bethesda 報告系統的診斷標準。

表 1. 甲狀腺結節的超聲表現、預估癌變風險及 FNA 建議

下列情況下，無需立即手術，僅行密切隨訪即可：

（A）低危患者（如未出現轉移或局部浸潤且細胞學檢查未提示侵襲性的乳頭狀微小癌）（B）合併症嚴重，手術風險高；（C）伴嚴重心肺疾病或其他惡性腫瘤的高齡患者；（D）同時患有的其他疾病的治療需優先於甲狀腺手術的患者。

下列情況下首選甲狀腺全切除術：

（A）細胞學檢查懷疑結節癌變、基因突變檢測陽性、超聲懷疑癌變、結節直徑＞4 cm、有甲狀腺癌家族史或放射暴露史、甲狀腺腺葉切除術後結節性質不明時；（B）雙側甲狀腺結節性質不明，患者同時存在顯著的合併症，或更願意行雙側甲狀腺切除術以避免將來再次切除對側葉時，可行甲狀腺全切或近全切除術。甲狀腺腺葉切除術後，病理組織學檢查證明惡性時，推薦甲狀腺全切除術。

多結節甲狀腺（2 個或 2 個以上結節）的癌變評估：

多個直徑 ≥ 1 cm 的甲狀腺結節癌變評估方法與單個直徑 ≥ 1 cm 的結節相似，由於每個結節都有癌變的獨立風險，此時需行多結節 FNA；多個結節直徑 ≥ 1 cm 時，根據結節的超聲特點和直徑臨界值決定是否行 FNA；如果所有結節經超聲判斷後均為低度或極低度可疑，結節融合但未侵及正常實質，癌變率低時，可對最大直徑結節（≥ 2 cm）行 FNA 或者連續監測隨訪。甲狀腺多結節患者血清 TSH 濃度低或低於正常時，可能提示某些結節為功能自主性。此類患者可考慮行 123I 放射性核素掃描，與超聲圖像比較以判斷每個 ≥ 1 cm 的結節是否具有功能；對於等功能或無功能的結節，考慮行 FNA；超聲高度懷疑癌變的結節也應行 FNA。

甲狀腺結節患者長期隨訪的最佳方法：

超聲高度可疑結節，應在 12 個月內複查超聲或行超聲引導下 FNA；超聲低到中度可疑結節，應在 12-24 個月內重複超聲檢查。如出現超聲形態變化（至少有兩個結節增大 20% 且最少增大 2 mm 或者體積變化超過 50%），或出現新的可疑超聲特點，應重複 FNA 或繼續超聲隨訪，觀察形態變化；超聲極低可疑結節（包括海綿狀結節），超聲隨訪的間隔時間應大於兩年。如果重複超聲引導下細針穿刺，兩次結果均為良性，無需再對該結節惡性風險進行超聲監測。

對於不符合 FNA 標準的結節，影像學方法首選超聲。超聲高度可疑癌變結節，6～12 個月時重複超聲檢查；低到中度可疑結節，12-24 個月時重複超聲檢查；結節＞1 cm，極低度可疑（包括海綿狀結節）和單純囊性結節，建議間隔兩年以；結節 ≤ 1 cm，低度可疑（包括海綿狀結節）和單純囊性結節，無需常規超聲隨訪。

良性甲狀腺結節的藥物或手術治療：

對於碘充足的良性甲狀腺結節患者，不推薦常規用 TSH 抑制治療；對實性的良性結節患者，應保證充足的碘攝入。如果飲食中碘攝入不足，推薦日攝入量為 150 μg 碘；對於持續生長的良性結節，經重複 FNA 確定良性後，若結節直徑＞4 cm，引起壓迫性癥狀或其他臨床癥狀時考慮手術；對於 FNA 檢查後持續生長的良性結節，經常規監測。大多無癥狀的結節生長緩慢，無需干預。

妊娠期婦女甲狀腺結節的治療：

甲狀腺功能正常或減退的妊娠期婦女，應行 FNA；妊娠期婦女血清 TSH 水平抑制狀態持續 16 周以上時，治療需推遲到妊娠結束或哺乳停止後。如果妊娠、哺乳結束後，血清 TSH 水平仍受抑，可行放射性核素掃描以評估結節功能。早期妊娠期，細胞學檢查懷疑 PTC 時，應採用超聲監測。如果在妊娠 24-26 周前腫瘤生長迅速，或超聲檢查發現頸部淋巴結懷疑轉移，應在妊娠期考慮手術；如果妊娠中期病情穩定或在妊娠中期診斷，手術可推遲至分娩後。

分化型甲狀腺癌

分化型甲狀腺癌（DTC）起源於甲狀腺濾泡上皮細胞，占甲狀腺癌的大多數。在分化型癌症中，PTC 占 85%，濾泡狀癌占 12%，＜3% 為低分化腫瘤。通常，PTC 的預後與濾泡狀癌預後相似。

DTC 起始治療的目標：

（1）移除原發腫瘤、甲狀腺膜外浸潤和臨床明顯的淋巴結轉移。手術完全切除是決定預後的關鍵因素，殘餘的淋巴結轉移是疾病複發的最常見部位；（2）降低疾病複發和轉移風險，RAI 治療、TSH 抑制和其他治療均對少數患者有輔助治療的作用；（3）術後輔助治療可採用 RAI，對於行 RAI 殘餘消融或用於輔助治療或轉移性治療時，首次手術完全切除極為關鍵；（4）明確分期和危險程度分層以預測預後，制定隨訪方案；（5）長期隨訪，監測複發；（6）降低治療相關的併發症。

術前影像學和實驗室檢查：

對於所有惡性或細胞學檢查、分子檢測懷疑癌變行甲狀腺切除術的患者，推薦術前行頸部淋巴結超聲檢查；對於超聲檢查淋巴結最小徑 ≥ 8-10 mm 的患者，應行超聲引導的 FNA 以確定是否癌變； 對於可疑癌變的頸部淋巴結，可測定細針穿刺抽吸物洗脫液甲狀腺球蛋白（FNA-Tg）濃度。

活檢確診甲狀腺濾泡癌的手術方式：

對於甲狀腺癌結節直徑＞4 cm 或出現甲狀腺外浸潤（T4）或淋巴結轉移（N1）或遠處轉移（M1）的患者，首次手術應行甲狀腺近全或全切除術以切除全部原發腫瘤；直徑＞1 cm 且＜4 cm，無甲狀腺外浸潤，無淋巴結轉移（cN0），首次手術可行甲狀腺近全切、全切除術或腺葉切除術；直徑＜1 cm，無甲狀腺外浸潤、無淋巴結轉移的患者，首次手術應行甲狀腺腺葉切除術，除非有指征需切除對側葉。對於直徑小的局限性單發病灶，且先前無頭頸部放射史、甲狀腺癌家族史或頸部淋巴結轉移的患者，可僅行甲狀腺腺葉切除術。

對於中央區淋巴結浸潤的患者，應行甲狀腺全切除術，並清除中央區（Ⅵ）淋巴結以徹底清除腫瘤；對於無中央區淋巴結浸潤（cN0）的進展期乳頭狀甲狀腺癌（T3 或 T4）、頸側部淋巴結浸潤（cN1b）的乳頭狀甲狀腺癌患者，可考慮行預防性頸部中央區淋巴結清除（單側或雙側）；對於直徑小（T1 或 T2）、非浸潤性、無淋巴結轉移（cN0）的 PTC 及大多數濾泡狀癌，可行甲狀腺切除術，無需行預防性頸部中央區淋巴結清除。

對於行甲狀腺切除術的 DTC 患者，推薦採用 2009 年 ATA 危險分層，以預測疾病複發和/或遷延風險。其他預後因素（如 FTC 的淋巴結浸潤程度、基因突變程度和/或血管浸潤程度）尚未納入 2009 年 ATA 危險分層，納入上述預後因素的改良風險分層系統可應用於對 DTC 的危險分層，尚無相關研究對比上述兩種分層系統。

圖 2 ATA 低危的 DTC 患者行甲狀腺全切除術後臨床管理推薦

圖 3 ATA 低危的 DTC 患者，手術切除範圍小於甲狀腺全切除（腺葉切除和/或峽部切除術）的臨床管理推薦

圖 4 ATA 中危 DTC 患者行甲狀腺全切除術後的臨床管理推薦

圖 5 ATA 高危 DTC 患者行甲狀腺全切除術後無大體殘餘的臨床管理推薦

DTC 患者術後 RAI 治療：

術後測定血清 Tg（甲狀腺激素治療中或 TSH 刺激後）有助於評估疾病遷延或甲狀腺癌灶殘餘，以預測複發。大多數患者術後 3-4 周 Tg 水平降至最低。尚不推薦 RAI 殘餘消融用於 ATA 低風險的 DTC 患者甲狀腺切除術後、無其他不良特徵的單/多病灶乳頭狀微小癌腺葉切除術或甲狀腺全切除術後輔助治療。ATA 中度風險水平的 DTC 患者，應考慮甲狀腺全切除術後採用 RAI 輔助治療；ATA 高風險水平的 DTC 患者，常規推薦甲狀腺全切除術後行 RAI 輔助治療。

RAI 劑量及治療後檢查：

ATA 低風險或有低風險特徵的中風險甲狀腺癌（無其他已知殘餘或不良特徵的少量頸部中央區淋巴結轉移），在甲狀腺全切除術後考慮 RAI 殘餘消融時，推薦使用 30mCi 低劑量；對於手術範圍小於全切或近全切的甲狀腺切除術，殘餘較多或需輔助治療時，推薦用更高劑量；懷疑有微小殘餘且無遠處轉移，計划行 RAI 作為輔助治療時，常推薦最高劑量為 150mCi。行 RAI 殘餘消融前，患者應低碘飲食（LID）1-2 周；治療後，推薦採用 WBS（行或不行 SPECT/CT）以確定療效。

DTC 的晚期及長期管理指南

腫瘤對治療反應良好的標準：行甲狀腺全切或近全切除術和 RAI 治療的患者，無瘤狀態包括：1. 無癌症的臨床癥狀、體征；2. 無 RAI 影像學和/或頸部超聲的腫瘤相關證據；3.TSH 移植治療期間血清 Tg 水平低（＜0.2ng/mL）或 TSH 刺激後＜1ng/mL。

血清 Tg 對 DTC 隨訪的作用：

需同時測定 Tg 和甲狀腺球蛋白抗體。在初次隨訪時，甲狀腺素治療的血清 Tg 水平應每 6-12 月測量一次。ATA 高風險的患者，Tg 測定應更為頻繁；ATA 低、中風險的患者若對治療反應良好，Tg 測量的時間間隔可延長至至少 12-24 月。在甲狀腺激素治療的所有患者中，至少每 12 個月測定一次血清 TSH。ATA 高風險（無論對治療應答好壞）患者及所有生化無應答、結構無應答或應答不確定的患者，應在隨訪數年內至少每 6-12 月測定一次 Tg 水平。

ATA 低中風險且接受 RAI 或輔助治療的患者，若頸部超聲陰性，應在甲狀腺素治療或 TSH 刺激試驗後 6-18 個月，使用敏感方法（＜0.2ng/mL）測定血清 Tg；對於低中風險且對治療應答良好的患者，尚不推薦重複使用 TSH 刺激試驗；輔助治療或甲狀腺激素治療出現 Tg 水平降低導致患者生化無應答或結構無應答時，採用 TSH 刺激試驗重新評估治療反應。

血清 Tg 測定在未行 RAI 治療患者中的應用：

DTC 手術切除範圍小於甲狀腺全切除術或甲狀腺全切除術後未行 RAI 消融的患者，隨訪期間接受甲狀腺激素治療時應定期測定血清 Tg，Tg 水平逐漸升高時，懷疑複發。

甲狀腺激素治療中 TSH 抑制在 DTC 長期隨訪中的作用：

結構應答不完全的患者，無絕對禁忌症時，血清 TSH 應維持在低於 0.1mU/L 水平；生化應答不完全的患者，血清 TSH 應維持在 0.1-0.5mU/L；高危但對治療反應良好（臨床及生化）或不確定的患者，應考慮維持甲狀腺激素治療，保持血清 TSH 水平在 0.1-0.5mU/L 5 年以上，並連續監測，可逐步降低 TSH 抑制治療等級；複發風險低，對治療反應良好（臨床及生化）或不確定的患者，血清 TSH 水平應維持在較低的參考範圍（0.5-2mU/L）；治療反應良好（臨床及生化）或不確定，未行殘餘消融或輔助治療的患者，頸部超聲正常、血清 Tg 輕度受抑或無法測得，Tg 或抗-Tg 抗體未升高時，血清 TSH 可略高於較低參考範圍（0.5-2mU/L）。

活檢提示甲狀腺癌複發或遷延，影像學提示頸部中央區淋巴結最小徑 ≥ 8 mm、頸側部淋巴結最小徑 ≥ 10 mm 時，應手術清除頸部中央區和/或側部，保留未受浸潤的組織。甲狀腺癌浸潤上消化道時，推薦行手術聯合 RAI 和/或 EBRT 治療方案。

RAI 治療併發症的管理：

患者出現鼻淚管流出道梗阻，常表現為流淚過多（淚溢），易感染，此時應考慮手術。育齡婦女接受 RAI 治療時，應在治療前確定無妊娠情況，並在 RAI 治療後 6-12 月內避免懷孕；放射性碘治療禁用於哺乳期婦女，可推遲至哺乳結束；RAI 治療期間，接受總劑量 ≥ 400mCi 的男性患者，應告知有潛在不育的風險。

靶向治療在晚期甲狀腺癌中的應用：

立體定向放射和熱消融（RFA 和冷凍消融）對遠處轉移患者的治療效果良好，副作用小，可代替手術；當患者出現遠處轉移癥狀或局部併發症時，應優先考慮立體定向放射和熱消融。

全身治療（激酶抑製劑、其他選擇性療法、傳統化療、雙磷酸鹽、地諾塞麥）對於轉移性 DTC 的作用：

激酶抑製劑治療可考慮用於對 RAI 治療反應不佳，出現轉移、進展迅速、臨床癥狀明顯可能危及生命，使用其他治療方法無法控制癥狀的 DTC 患者。可考慮使用 FDA 批准的激酶抑製劑，但其對總體生存率和生存質量的影響尚無報道。激酶抑製劑一線治療無效，未出現抑制性不良反應的患者，可考慮二線激酶抑製劑治療。理想情況下，此類治療應在臨床試驗中進行。治療時，應主動監測患者的急性毒性反應，並及時干預。擬行激酶抑製劑治療的患者，應評估潛在風險、治療的益處及包括支持治療在內的最佳治療替代方案。

此外，該指南中也指出了甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌的未來研究方向，以及能夠優化診斷、預後及治療的分子標誌物、危險分層的改良建議、測定 Tg 和抗 Tg 抗體的意義及分化型甲狀腺癌患者的生存護理等。

編輯：程培訓

小技巧