多重耐葯腸桿菌的治療（1）

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重症行者翻譯組 白靜 譯， 張根生 校

摘要

綜述的目的

多重耐葯（MDR）腸桿菌科通常與產超廣譜β內醯胺酶（ESBLs）和產碳青黴烯酶的腸桿菌（CRE）有關，給全球帶來了日益嚴重的威脅。然而，MDR相關的感染治療管理意見主要源於回顧性和非隨機對照的前瞻性研究。本綜述的目的為探討治療MDR腸桿菌感染患者所面臨的治療挑戰，在等待更確切數據的同時提供一些專家意見。

最近研究成果

為避免發生產碳青黴烯酶腸桿菌，應考慮碳青黴烯類抗生素保留的策略。β內醯胺/β內醯胺酶抑製劑，主要是哌拉西林-他唑巴坦，當最低抑菌濃度（MIC）為16/4mg/ml或以下時，其為替代碳青黴烯類治療產ESBL菌株的最佳替代藥物。總之，對於CRE來說，聯合治療比單葯治療更有優勢。對美羅培南的MIC為8～16mg/L或更低時，治療CRE可採取以含有一種碳青黴烯類並聯合多粘菌素或大劑量替加環素或氨基糖甙類抗生素的聯合治療方案，同時採取大劑量藥物和長時程輸注策略並結合治療藥物濃度監測。但當MIC高於8～16mg/L時，美羅培南則應避免使用，應基於體外葯敏實驗，選擇不同抗菌藥物（如多粘菌素、大劑量替加環素、磷黴素和氨基糖甙類抗生素）的聯合治療方案。

總結

對於ESBL感染，若可行，則應採取碳青黴烯類保留策略。對於CRE來說，大多數非隨機研究均強調聯合治療比單葯治療更有治療優勢。在等待新治療選擇的同時，嚴格的感控措施對MDR革蘭氏陰性病原菌非常必要。

前言

多重耐葯（MDR）腸桿菌科感染通常由產超廣譜β內醯胺酶（ESBLs）和產碳青黴烯酶的菌株引起，給全球帶來日益嚴重的威脅。這些年來，已經出現許多關於管理這些病原菌感染的重要問題。它們包括耐葯潛在機制的複雜性、經驗性或目標性治療的選擇和時機、抗菌藥物的劑量以及選擇單葯還是聯合治療。該綜述旨在闡述關於MDR腸桿菌感染最佳治療方法的當前爭論，並在缺乏確切數據的前提下提供關於治療選擇的專家意見。

經驗性治療

MDR腸桿菌引起的重症感染，其發病率和死亡率增加與不適當的經驗性抗菌藥物治療有關。為避免廣譜抗菌藥物的過度使用， 如何選擇需要行覆蓋MDR腸桿菌可經驗性治療的患者是非常重要的。正如隊列和病例對照研究里確定的那樣，臨床醫生應評估產ESBL和產碳青黴烯酶腸桿菌（CRE）的感染風險，這要考慮到地域差別、流行病學背景和個體風險因素（表1）。既往研究已經提出ESBL和CRE感染的預測和評分模型。經驗性治療包括應用對產ESBL或CRE菌株敏感的抗菌藥物，需考慮與重症感染有關的個人或局域風險因素（圖1）。若可行，在經驗性治療後應始終貫徹降階梯治療的原則。

目標治療

產超廣譜β內醯胺酶的腸桿菌

治療產ESBL腸桿菌感染的主要困境是如何用好碳青黴烯類藥物。為了避免產碳青黴烯酶腸桿菌的威脅，推薦碳青黴烯類藥物保留策略，應考慮ESBL感染的替代治療對策。

β內醯胺類抗生素

碳青黴烯類

碳青黴烯類抗菌藥物用於治療產ESBL菌引起的重症感染，已經有很長的歷史了。鑒於厄他培南有限的經驗報道，大多數研究評價了亞胺培南或美羅培南的使用，但很少有厄他培南的經驗報道，這為避免銅綠假單胞菌或鮑曼氏不動桿菌的選擇壓力可能提供了一種有效的替代方案。由於對厄他培南耐葯問題關注度的上升，推薦體外敏感實驗[最低抑菌濃度（MIC）≤0.25mg/L]時使用，並實施大劑量和長時程輸注策略；另外，是否適合嚴重膿毒症或感染性休克患者的治療需要進一步的研究。

β內醯胺類/β內醯胺酶抑製劑

β內醯胺類/β內醯胺酶抑製劑（BLBLI），如哌拉西林-他唑巴坦，已被推薦作為替代碳青黴烯類抗菌藥物治療ESBLs感染。在臨床實踐中，BLBLIs往往被視為治療ESBL感染的次選方案，儘管沒有數據強烈支持這一論點。關於這個觀點，主要來自ESBL血流感染（BSIs）的兩項觀察性研究，其結論不一致。Tamma等人最近的一項研究，在各種產ESBL不同腸桿菌（大腸埃希氏菌、克雷伯氏菌屬或變形桿菌屬）的BSIs患者中，接受哌拉西林-他唑巴坦治療的死亡風險是經驗性碳青黴烯類治療的兩倍。這一發現並沒有被近來Gutie′rrez-Gutie′rrez 等人的一項多國家回顧性隊列研究所證實，該研究顯示，如果BLBLIs在體外有效（葯敏試驗），不管產ESBL的腸桿菌來源及物種特性如何，只要使用合適的劑量，BSI經驗性和目標性治療似乎和碳青黴烯類一樣有效。最近，一項關於「比較哌拉西林-他唑巴坦和美羅培南對頭孢曲松不敏感的大腸桿菌和克雷伯氏菌屬的BSIs目標性治療效果」的隨機對照研究（MERINO試驗）正在進行中，迫切期待其研究結果。

其他β內醯胺類

在其他β-內醯胺類藥物中，關於活性頭孢菌素類有效性的數據/信息還是比較匱乏的，他們很可能導致治療失敗（即使體外敏感）。然而，頭孢菌素-β內醯胺酶抑製劑如頭孢他洛林（第五代頭孢菌素）-他唑巴坦以及頭孢他啶-阿維巴坦等這些新型藥物的出現，對產ESBL的病原菌具有更強的生物活性。

頭黴素類對ESBLs的水解作用是穩定的。老一代頭黴素類避免耐葯風險，而最近一項多中心回顧性研究對應用一種新型頭黴素類藥物（例如頭孢美唑和氟氧頭孢）治療ESBLs感染可行性進行了深入的剖析。其他有很好治療前景的藥物包括替莫西林。

其他抗生素

替加環素

替加環素對ESBL感染療效的體內數據是稀缺的，但總的來說似乎也是一種治療選擇。對非泌尿系MDR病原體感染（主要為腹腔內感染和皮膚軟組織感染），包括ESBL腸桿菌感染，替加環素單獨使用或聯合使用被證明是有效的（63～91%）。

氨基糖甙類抗生素

氨基糖甙類單一藥物治療的經驗是有限的，也是不被推薦的。β內醯胺類和氨基糖甙類聯合治療在體外顯示出協同作用，可聯合其他藥物應用於確定或可疑ESBL感染（主要為泌尿道和腹部感染）的選擇性患者，而避免了碳青黴烯類藥物的使用（圖 1；表 2）。

磷黴素

口服磷黴素常用來治療急性非複雜性泌尿道感染。在歐洲，可以獲得靜脈注射磷黴素。 根據一最新綜述，磷黴素對產ESBL腸桿菌的敏感性還是較高的（對大腸埃希氏菌為95.1%，對肺炎克雷伯氏菌為83.8%），儘管最近有報道產ESBL腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌可降低對磷黴素的敏感性。關於靜脈注射磷黴素對ESBL侵入性感染的臨床和葯代動力學/藥效動力學（PK/PD）數據是有限的，但似乎支持此葯應用於泌尿道感染的治療。一項大型隨機對照試驗（FOREST試驗）正在進行，旨在評估磷黴素與美羅培南對由產ESBL大腸埃希氏菌致泌尿道感染所致菌血症的治療作用。

總之，在我們看來，碳青黴烯類抗生素應留給那些為產ESBL細菌引起的重症感染患者使用，並儘可能始終貫徹執行降階梯治療（表 2）。替代碳青黴烯類抗生素治療ESBL感染的最佳代表為BLBLIs，可用於ESBL引起的BSI患者，尤其是對哌拉西林鈉/他唑巴坦的MIC值較低時（如≤16/4 ug/ml）。依據PK/PD，應最大優化β-內醯胺類的使用，採取大劑量、長時程輸注策略，將高於MIC的時間最大化（t﹥MIC）。採用負荷劑量，隨之維持劑量，並延長或連續輸注是被推薦的（表 2）。雖然推薦使用其他類抗生素（替加環素、氨基糖甙類、磷黴素、氟喹諾酮類或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲惡唑）的臨床經驗較少，基於試驗結果的敏感性，這些抗生素可考慮作為產ESBL腸桿菌的替代治療。

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