2型糖尿病口服藥物治療指南綜合解讀

醫脈通導讀

隨著新型口服降糖葯的上市應用，有關2型糖尿病口服藥物治療的指南近期紛紛進行了更新，本文綜合了2016年中國糖尿病防治指南、2016年ADA糖尿病診療指南、2017年AACE/ACE糖尿病綜合管理方案共識聲明和2017年ACP口服藥物治療2型糖尿病臨床實踐指南的內容，從口服降糖葯的選擇和應用流程、二甲雙胍一線用藥的地位、其他二線口服藥的用藥選擇三個方面進行解讀。

以上指南均提出所有治療策略的制定應以個體化治療為原則，綜合考慮患者自我血糖監測結果、HbA1c 水平、體重及其他併發症情況，同時還要考慮藥物是否在市場上供應、藥物價格、患者年齡、醫院以及其他健康狀況如腎病和肝病，把盡量減少低血糖和增重的風險放在首位。

在此原則上，2016年中國糖尿病防治指南和2016年ADA糖尿病診療均把體重作為了一個用藥的重要考慮因素。

中國糖尿病防治指南^[1]把患者的肥胖情況作為選擇口服降糖葯的一個重要原則，並在此基礎上制定了降糖治療流程（圖1）。

圖1. 中國糖尿病指南口服藥應用流程

1. 肥胖或超重的2 型糖尿病患者在飲食和運動不能滿意控制血糖的情況下，應首先採用非胰島素促分泌劑類降糖藥物治療（有代謝綜合征或伴有其他心血管疾病危險因素者應優先選用雙胍類藥物或格列酮類，主要表現為餐後高血糖的患者也可優先選用α-糖苷酶抑製劑）。兩種作用機制不同的藥物間可聯合用藥。如血糖控制仍不滿意可加用或換用胰島素促分泌劑。

2. 非肥胖或超重的2 型糖尿病患者在飲食和運動不能滿意控制血糖的情況下，可首先採用胰島素促分泌劑類降糖藥物或α-糖苷酶抑製劑。如血糖控制仍不滿意可加用非胰島素促分泌劑（有代謝綜合征或伴有其他心血管疾病危險因素者優先選用雙胍類藥物或格列酮類，α-糖苷酶抑製劑適用於無明顯空腹高血糖而餐後高血糖的患者）。

2016年ADA糖尿病診療指南^[2]雖沒有依據肥胖來進行用藥分類，但強調了：

1. 超重或肥胖的2型糖尿病患者選擇降糖藥物時，要考慮對體重的作用。

2. 在可能的情況下，減少增加體重的藥物。

3. 鑒於二甲雙胍對體重降低的顯著作用，因此如果沒有禁忌證且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物。

4. 對某些BMI≥27 kg/m²的2型糖尿病患者，減肥藥物的應用、飲食、體力活動和行為的諮詢是有效的，必須權衡潛在的益處和潛在的藥物風險，如果3個月後患者對減肥藥物的應答<>

在綜合比較了各類藥物在降糖療效、遠期心血管疾病、低血糖、體重、胃腸道不良反應等方面的差異性後，指南均提出了相應的用藥流程，總體原則均是依據患者血糖水平進行階梯式的遞增聯合用藥，在聯合用藥血糖仍控制不佳的情況下啟動胰島素治療。

2016年ADA糖尿病診療指南^[2]建議：

1. 如果沒有禁忌證且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物。

2. 如果最大耐受劑量的非胰島素單葯治療在3個月不能達到或維持HbA1c目標，根據藥物特性加用第二種口服藥物、GLP-1受體激動劑或基礎胰島素。

3. 新診斷的2型糖尿病患者，如有明顯高血糖癥狀和/或血糖或HbA1c水平明顯升高，考慮開始胰島素治療（單用或聯合其他藥物）。

4. 對於沒有達到血糖目標的2型糖尿病患者，不應推遲胰島素的治療。（圖2）

圖2. ADA指南口服藥應用流程

2017AACE/ACE糖尿病綜合管理方案共識聲明^[3]詳細列出了各種降糖藥物的特性（表1）。

表1. 各類口服藥特性比較

共識指出：

1. 新發糖尿病或輕度高血糖（糖化血紅蛋白＜7.5%）患者，生活方式基礎上加用降糖葯（最好用二甲雙胍），GLP-1受體激動劑，SGLT-2抑製劑，DPP-4抑製劑和噻唑烷二酮類藥物亦可作為初始治療藥物代替二甲雙胍，α-糖苷酶抑製劑、磺脲類和格列奈類也可以作為患者單葯治療的選擇。

2. 在單葯治療血糖尚未達標的患者，二甲雙胍應繼續作為背景治療，並與其他藥物聯合使用（包括胰島素）。

3. 糖化血紅蛋白＞7.5%的患者在生活方式基礎上可以二甲雙胍聯合另一種降糖葯治療，在二甲雙胍不耐受患者，可應用兩種機制互補的藥物。

4. 糖化血紅蛋白＞9%的患者如果沒有明顯癥狀出現，可聯合應用第三種降糖葯或使用兩種藥物的最大劑量進行治療，但有癥狀的患者增加胰島素可獲得更大的益處，當患者血糖下降時，劑量應該降低以維持控制。在此用藥過程需注意以下幾點：

① 雖然一些降糖類藥物發生低血糖的風險低（如二甲雙胍、GLP-1受體激動劑，SGLT-2抑製劑，DPP-4抑製劑和噻唑烷二酮類藥物），但當聯合胰島素促分泌劑或外源性胰島素治療時仍然可以出現顯著低血糖，當這樣的組合使用，應考慮降低胰島素分泌和胰島素劑量以降低低血糖風險。

② 許多降糖葯（如二甲雙胍、GLP-1受體激動劑，SGLT-2抑製劑，一些DPP-4抑製劑，α-糖苷酶抑製劑，磺脲類）都在腎功能受損的患者中受限，可能需要調整劑量或特殊的預防措施。

③ 一般來說，對輕到中度肝病，降糖治療不需要進行調整，但可能會出現嚴重低血糖的風險。

圖3. AACE/ACE指南口服藥應用流程

2017ACP實踐指南^[4]首先分析了各類藥物的單葯和聯合用藥的特點，得出以下結論：

① 目前有限的證據提示二甲雙胍和磺脲類相比可以降低全因死亡率、心血管死亡率、心血管發病率。

② 大部分藥物降低HbA1c水平是相似的，DPP-4抑製劑降低HbA1c水平低於二甲雙胍或磺脲類藥物，所有的二甲雙胍聯合治療優於二甲雙胍單葯治療。

③ 在降低體重方面，二甲雙胍優於磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物或DPP-4抑製劑，二甲雙胍聯合SGLT-2抑製劑降低體重優於二甲雙胍單葯治療，噻唑烷二酮類藥物和磺脲類藥物，單獨或聯合治療均會引起體重增加。

④ SGLT-2抑製劑單葯或聯合二甲雙胍治療均降低收縮壓，優於二甲雙胍單葯治療。

⑤ 二甲雙胍增加胃腸道不良反應。

⑥ 磺脲類增加低血糖風險。

⑥ 噻唑烷二酮增加心衰。

⑦ SGLT2抑製劑增加生殖器黴菌感染的機率。

因此推薦：

1. 二甲雙胍為2型糖尿病一線治療藥物，並注意與生活方式改善相結合。因為其可有效降低血糖且與體重下降和低血糖事件風險降低相關，與其他糖尿病藥物相比更便宜。

2. 當需要聯合二線口服藥物時，可考慮磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、SGLT2抑製劑或DPP-4抑製劑。

鑒於二甲雙胍有效降糖性、增重副作用小以及價格優勢，在患者耐受的情況下仍為2型糖尿病的首選藥物，但非肥胖的患者或其他情況下，其他藥物亦可以代替二甲雙胍作為首選用藥。

另外自2016年4月開始FDA放寬了二甲雙胍的應用限制，中度慢性腎臟疾病患者（腎小球濾過率，30-60毫升/分鐘/1.73m²）也可應用。研究數據顯示，這類患者應用二甲雙胍後乳酸性酸中毒風險並不會顯著增加，但對於腎小球濾過率低於45毫升/分鐘/1.73m²的患者不應啟用二甲雙胍，30-45毫升/分鐘/1.73m²患者每日總劑量應減少，重度慢性腎臟病患者（<30>²）仍禁用。

2000-2500毫克/天的二甲雙胍具有良好的降糖效果，發生低血糖的風險低，還可以促進減肥，與磺脲類藥物相比具有較大的心血管安全性。高達16%的服用二甲雙胍的患者存在維生素B12吸收不良和/或缺乏，進而導致貧血和外周神經病變發展，因此在服用二甲雙胍並具有神經病變的患者中，應監測B12並給予補充。

指南還對其他的口服降糖葯的應用進行了詳細說明，新型口服降糖葯SGLT2抑製劑和DPP-4抑製劑在二線用藥中的地位有所提升，2017 ACP指南明確指出：

1. 磺脲類和噻唑烷二酮類藥物不作為二線治療藥物首選，可以同時作為二線藥物平行選擇。磺脲類藥物價格便宜且應用多年，但與體重增加和低血糖風險增加相關，但是對於正接受磺脲類藥物、並無不良影響出現且血糖控制良好的患者治療方案保持不變可能更合理。

2. 作為二甲雙胍的聯合藥物，考慮到心血管死亡率、HbA1c水平、體重、收縮壓和心率控制，SGLT2抑製劑優於磺脲類藥物；考慮到體重和收縮壓控制，SGLT2抑製劑優於DPP-4抑製劑，不過SGLT2抑製劑與生殖器黴菌感染風險增加相關；在長期全因死亡率、長期CVD死亡率和CVD發病率上，DPP-4抑製劑優於磺脲類藥物；在短期CVD發病率上，DPP-4抑製劑優於噻唑烷二酮類藥物吡格列酮，因為其可以降低患者體重。但是FDA亦發出警告，DPP-4抑製劑阿格列汀和沙格列汀可能增加心力衰竭風險，尤其是已經存在心臟或腎臟疾病的患者。

2017AACE共識還提及：α-葡萄糖苷酶抑製劑（AGIS）有適度地降低A1C和低血糖風險的影響。臨床試驗顯示糖耐量受損和糖尿病患者心血管疾病的獲益。副作用（如腹脹、脹氣、腹瀉）限制了它們在美國的使用。這些藥物在CKD患者中應謹慎使用。格列奈類有所降低A1C作用，半衰期短，而且比磺脲類低血糖風險更低。

參考文獻

[1].中國糖尿病防治指南（2016版）

[2].American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2016 Abridged for Primary Care Providers. Clin Diabetes, 2016, 34(1):3-21.

[3].CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM - 2017 EXECUTIVE SUMMARY. Endocr Pract, 2017, 23(2):207-238.

[4].Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Oral Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Clinical Practice Guideline Update From the American College of Physicians. Ann Intern Med, 2017, 166(4): 279-290.

來源：醫咖會 作者：劉敏 尹士男