【論壇】心房顫動的抗凝治療及進展

06-07

作者：孫藝紅
單位：北京，中日友好醫院國際醫療部
本文刊於：中華全科醫師雜誌, 2016,15(10): 740-743

摘要

心房顫動的血栓栓塞防治的傳統抗凝藥物是華法林，近年來直介面服抗凝藥物取得了重要進展，並且直介面服抗凝藥物的研究中納入了相當一部分合併瓣膜病變的患者。所有非瓣膜病房顫患者均應該基於血栓和出血風險給予抗凝治療。多數患者直介面服抗凝藥物的劑量相對固定，但是仍然需要考慮年齡、腎功能等因素採取適當的劑量。出血風險極高不能口服抗凝藥物的患者可採用機械裝置或手術治療，但還需要更多研究證實。

心房顫動(房顫)是最常見的心律失常之一。以往常常發生於風濕瓣膜性心臟病，目前非瓣膜病房顫的發病率逐漸增高。房顫的患病率隨年齡增長而明顯增加，老齡化社會的到來使房顫成為臨床的重負。根據2004年所發表的數據，我國80歲以上人群中患病率達30%以上^[^1]。房顫患者最重要的致死和致殘原因是血栓栓塞併發症和心力衰竭。預防血栓栓塞的傳統抗凝治療藥物是抑制多個凝血因子的維生素K拮抗劑，國內主要為華法林。近年針對因子Ⅱa和因子Ⅹa的直介面服抗凝藥物(DOAC)取得了重要進展^[^2]。

一、房顫的篩查和診斷

房顫的診斷方法較為簡單，體表12導聯心電圖或HOLTER均可。在疑似但未確診的患者以及某些高危患者中，應加強心律監測以提高檢出率，例如採用長程心電圖監測。尤其是不明原因的卒中患者應注重篩查房顫，因部分患者是陣發性房顫，常規12導聯心電圖易漏診。此外，還應注意很多房顫患者並沒有癥狀，即使有癥狀的房顫患者中，無癥狀性("隱匿")房顫發作也很頻繁。

二、瓣膜病房顫的抗栓治療

房顫通常被分為瓣膜病房顫和非瓣膜病房顫。但是瓣膜病房顫的定義已經發生巨大變化，風濕性瓣膜病患者在減少，而退行性瓣膜病越來越多。目前國際上較為一致的觀點認為瓣膜病房顫包括風濕性瓣膜病(中、重度二尖瓣狹窄)和人工瓣膜置換術後患者的房顫，反之則為非瓣膜病房顫。DOAC的3期研究中入選了部分合併瓣膜病的患者，例如阿哌沙班減少房顫卒中和其他血栓栓塞事件(ARISTOTLE)研究^[^3]入選了除中、重度二尖瓣狹窄以外的瓣膜病患者，ARISTOTLE瓣膜病亞組中4 808例患者，主要包括了二尖瓣反流(73.3%)、三尖瓣反流(44.2%)和主動脈瓣疾病(23.9%)患者，結果顯示，合併瓣膜病與未合併瓣膜病的房顫患者比較，阿哌沙班與華法林的獲益風險一致。因此，這類患者可採取與非瓣膜病房顫患者同樣的危險分層和處理策略。但是中、重度二尖瓣狹窄和人工瓣膜置換術後的房顫患者仍然只能採用華法林治療[國際標準化比值(INR)目標範圍2.0～3.0]。人工瓣膜置換術後的患者應該根據置換瓣膜的部位和種類，採取恰當強度的華法林治療。

三、非瓣膜病房顫的抗凝治療

1．血栓和出血風險的評估：
房顫患者卒中預防的總體原則是在血栓栓塞危險分層的基礎上，積極進行抗凝治療。最簡單的風險評估方案為CHADS2評分，而CHA2DS2－VASc評分可更加精確評估患者的血栓風險，尤其是可以篩查出真正的血栓栓塞風險低危的患者(表1)。不論是陣發性房顫還是持續性房顫，均採用相同的抗凝策略。
抗凝治療可增加患者出血性併發症風險，因此在治療前以及治療過程中應注意對患者出血風險進行評估，並據評估結果確定相應的治療方案。HAS－BLED評分系統被認為是最為簡便可靠的方案(表2)。評分為0～2分者屬於出血低風險患者，評分≥3分時提示患者出血風險增高，但不是抗凝治療的禁忌。對於此類患者應注意篩查並糾正增加出血風險的可逆性因素，如良好控制血壓、減少合併用藥，並需進一步加強監測。
因多數DOAC均從腎臟排泄，因此，對於服用DOAC的患者，需嚴密監測腎功能，並定期複查。另外，給葯前需評價患者的血紅蛋白及肝、腎功能[計算肌酐清除率(CrCl)]。要向患者充分強調用藥依從性的重要性。此外，最好與患者制定隨訪方案，給每個患者發放治療隨診卡片。
2．抗凝治療：

所有非瓣膜病房顫患者，CHA2DS2－VASc評分≥2分，如無禁忌證，均應給予抗凝治療，可以選擇華法林或新型口服抗凝藥物；CHA2DS2－VASc評分＝1分("女性"一項因素除外)，可以考慮抗凝、抗血小板或不用藥；如CHA2DS2－VASc評分＝0分，無需抗栓治療。
華法林是應用時間最久的口服抗凝藥物，研究證據最多^[^4]。DOAC預防血栓栓塞療效不劣於華法林，同時出血併發症明顯下降，主要是出血性卒中的減少。總體上，與華法林比較，DOAC的優勢是固定劑量，無需常規監測凝血，藥物/食物相互作用很少。但是，DOAC也存在某些不足，如半衰期短，停葯後失效快，導致藥物依從性要求高，腎功能不全患者需要調整劑量，尚無常用方法評估抗凝強度，無特異性拮抗劑等。DOAC目前價格較高，國內在相當一段時間可能仍然以華法林為主。DOAC的劑量推薦見表3。
服用華法林的患者，治療目標為INR 2.0～3.0。華法林的療效與INR控制質量密切相關，通常以治療目標範圍內時間(TTR)表示，應高於70%。可通過SAME－TT2R2評分^[^5]預測患者TTR，如TTR≥2分，可優先考慮選擇DOAC。排除經濟因素外，下列情況可考慮首選DOAC：①不能或不願接受華法林治療的患者，包括不能或不願監測INR者；②未經過抗凝治療的患者；③以往使用華法林出現出血或INR不穩定的患者。
3．不同抗凝藥物的轉換：
不同抗凝藥物轉換過程中需要注意在保證抗凝不中斷的前提下，盡量減少出血風險^[^6]。

華法林與肝素之間的轉換：從低分子肝素(LMWH)轉化為華法林時，兩者合用直至INR達到目標範圍，停用肝素。從華法林轉化為LMWH時，停用華法林後可即刻給予肝素，監測INR至2.0以下。華法林轉換為DOAC：停用華法林後監測INR，當INR<>
DOAC轉換為華法林：從DOAC轉換為華法林時，兩者合用直至INR達到目標範圍，需注意，合用期間監測INR的時間應該在下一次DOAC給葯之前；DOAC停用24 h後監測INR值來確保華法林達到目標強度；換藥後1個月內密切監測以確保INR穩定(至少3次INR在2.0～3.0)。
服用達比加群酯的患者，因其主要通過腎臟代謝，應該根據腎功能評估給葯時間，CrCl≥50 ml/min的患者，給予華法林3 d後停用達比加群酯，CrCl 30～50 ml/min的患者，給予華法林2 d後停用達比加群酯，CrCl 15～30 ml/min的患者，給予華法林1 d後停用達比加群酯。
DOAC之間轉換：從一種DOAC轉換為另一種，在下次服藥時，即可開始服用新的DOAC，腎功能不全患者可能需要延遲給葯。

DOAC與肝素之間轉換：從注射用抗凝藥物轉換為DOAC，普通肝素停葯後即可服用DOAC，LMWH則在下次注射時服用DOAC；從DOAC轉換為注射用抗凝藥物時，在下次服藥時給予注射用抗凝藥物。慢性腎臟疾病患者DOAC半衰期延長，需延遲給葯。
抗血小板藥物轉換為DOAC：阿司匹林或氯吡格雷停葯後即可服用DOAC。
4. DOAC的監測：
服用DOAC無需進行常規凝血監測。但某些特殊情況下可能需要定量評價DOAC的抗凝作用，如急診手術、嚴重出血或血栓事件、合併用藥、可疑過量等。DOAC對凝血指標影響的最大程度出現在其到達血漿峰濃度時，約服藥後3 h。此外，應估算不同患者DOAC的半衰期，如不同腎臟功能患者的達比加群半衰期差異很大。需要注意的是，明確服藥時間與凝血指標的采血時間十分重要。
(1)特異性定量指標：定量評價DOAC抗凝強度的實驗室指標在臨床中並非常規。INR不適於監測DOAC。蝰蛇凝血時間可定量評估達比加群的活性，蝰蛇凝血時間升高3倍提示出血風險增加。稀釋的凝血酶時間與達比加群的血漿濃度呈直線相關。顯色底物法抗Ⅹa因子活性可測定利伐沙班和阿哌沙班的血漿濃度。但是，稀釋PT或調整PT可以定量評價因子Ⅹa抑製劑的抗凝作用。
(2)對常規凝血指標的影響：①達比加群酯：活化的部分凝血酶原時間(APTT)可以定性評價達比加群的抗凝作用，但不同APTT試劑的敏感性差異很大。如果達比加群谷濃度時APTT超過正常上限2倍，提示出血風險增加。達比加群對PT或INR的影響很小。凝血酶時間對達比加群非常敏感，用藥後可升高數倍，如不升高說明體內沒有達比加群。②因子Ⅹa抑製劑：不同因子Ⅹa抑製劑對PT和APTT的影響變異度極大，尤其是APTT，還與不同檢測試劑有關。利伐沙班劑量依賴性延長PT，而阿哌沙班對PT的影響較弱。目前臨床上常用的檢測PT方法為比濁凝固法，其與因子Ⅹa抑製劑血葯濃度的相關性差，但若PT延長超過2倍時提示出血風險增加。Neoplastin Plus方法的檢驗試劑國際敏感度指數較高，與利伐沙班血漿濃度相關性更好，呈劑量依賴性。

四、房顫抗凝藥物臨床應用的現狀與問題

血栓栓塞預防是減少房顫致死和致殘的重要手段，具有危險因素的患者應該積極給予口服抗凝藥物。國內調查發現，儘管近年來華法林的使用越來越普及，但是治療率仍然較低，只有10%～30%。此外，還存在停葯率高和INR控制質量不高等問題。DOAC費用較高，在國內很難完全取代華法林。服用DOAC的患者仍然需要進行密切隨訪，如腎功能和出血不良反應，並保證用藥依從性。對於血栓風險較高且抗凝禁忌的患者，如抗凝發生顱內出血，可考慮使用外科或介入方法去除或封堵左心耳減少血栓栓塞風險，這些方法還在探索中。總之，所有房顫患者均應在充分評估血栓和出血風險的基礎上合理和規範使用口服抗凝藥物。

參考文獻（略）