挑戰最難癌基因KRAS：靶向 免疫齊上陣

毫無疑問，KRAS基因突變，是目前世界上最難對付的基因突變。

各種臨床數據都已經證明：相比於KRAS不突變的患者，KRAS突變的患者生存期比較短。更可怕的是，KRAS基因突變在有些腫瘤裡面的比例很高：接近90%的胰腺癌患者會發生KRAS突變，30%的結腸癌和30%的肺腺癌患者也會發生KRAS基因突變，這些患者幾乎沒有靶向葯可用。

曾經，很多藥物都嘗試過去攻克KRAS這個堡壘，全部失敗了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……話說，EGFR抑製劑都已經開發到第四代了，KRAS的第一代藥物還不知道在哪裡躺著呢。

所以，到目前為止，想通過靶向葯來直接抑制KRAS突變，有些困難。不過，也不是完全沒有希望。

最近召開的AACR年會公布了一項來自中國的臨床試驗數據： 新型抗癌藥BGB-283針對KRAS突變的子宮內膜癌，疾病控制率是100%；對KRAS突變的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；對RAS突變的腸癌，疾病控制率是60%。具體臨床數據如下：

BGB-283是一種新型的RAF抑製劑，可同時阻斷RAF和EGFR，也就是同時打擊KRAS的「左膀右臂」，希望BGB-283可以打破KRAS突變患者沒有靶向葯的魔咒，給更多患者帶來福音，百濟神州，加油！

除了靶向治療，針對KRAS突變的免疫治療也有不少值得關注的進展。

KRAS突變的肺癌

在PD-1抗體Opdivo針對非小肺癌的臨床試驗中[1]，研究人員發現抽煙、EGFR不突變和KRAS突變的肺癌患者更容易獲益。具體數據如下：

數值越小，越能從PD-1抗體中獲益

在2016年的ASCO會議上，羅氏公布了PD-L1抗體Tecentriq聯合MEK抑製劑Cobimetinib針對MSS/KRAS突變的腸癌患者的一期臨床試驗：招募23位MSS的腸癌患者，其中20位具有KRAS突變，Tecentriq的劑量是800mg，2周一次，Cobimetinib的劑量每天從20-60mg（吃21天，停7天）。4位患者腫瘤縮小至少30%，5位患者腫瘤不進展，總的疾病控制率40%。

針對KRAS的免疫細胞治療技術

2016年12月18號，免疫細胞治療的鼻祖Steven A. Rosenberg在最權威的《新英格蘭醫學雜誌》發布重磅研究成果：一位KRAS突變的腸癌患者接受免疫細胞治療之後，肺部的七個轉移灶，6個都有縮小；另外，他們還找到了可以識別KRAS 突變的TCR（具體可以看：無葯可治的KRAS突變有了免疫治療：權威雜誌發布重磅成果），目前正在和大名鼎鼎的細胞治療公司KITE合作，可能很快就會開展專門針對胰腺癌、肺癌和腸癌KRAS突變的患者的臨床試驗。

期待更多針對KRAS的研究，我們還會繼續關注。參考資料：[1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.[2]http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=990203 [3]http://astrogoread.astro.com.my/topics/article/s_8180-s_8180-9135984 [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/171295-176 [5]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):OF1. doi: 10.1158/2159-8290[6]Tang Z, Yuan X, Du R, et al. BGB-283, a Novel RAF Kinase and EGFR Inhibitor, Displays Potent Antitumor Activity in BRAF-Mutated Colorectal Cancers. Mol Cancer Ther. 2015 Oct;14(10):2187-97

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