腫瘤標誌物中的癌變信號1

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讀懂腫瘤標誌物中的癌變信號(1)吳懸葫2009年3月6日整理

讀懂腫瘤標誌物;(一):基本概念;當正常細胞發生惡性轉變即癌變後，其生長失去控制，並侵犯周圍正常組織和發生遠位轉移，就形成惡性腫瘤。根據發生癌變的組織/細胞來源，惡性腫瘤可分為癌、肉瘤、淋巴瘤和白血病。免疫系統對腫瘤抗原的免疫反應稱為腫瘤免疫。免疫系統的抗腫瘤作用，是在惡性細胞剛出現時或腫瘤形成早期，通過有效的免疫反應來識別和清除惡變細胞。另外，腫瘤免疫還有助於腫瘤診斷和對腫瘤進行免疫治療。

(二):腫瘤抗原;對腫瘤抗原的認識，隨著研究的深入，可分為三個不同的階段和層次：一．動物移植腫瘤的排斥反應的實驗性研究，證明特異性腫瘤抗原的存在。這種研究常在近交系（純系）小鼠身上進行。例如，用甲基膽蒽（MCA）塗抹小鼠皮膚誘發的肉瘤，可移植給正常同系小鼠。但被移植的受體小鼠就對該肉瘤產生免疫反應。將此受體小鼠身上的移植肉瘤切除，再次移植同種肉瘤，就會發生對重新移植的腫瘤的排斥反應。學者們稱引起移植排斥反應的腫瘤抗原為腫瘤特異性移植抗原（TSTA）。同時並發現，免疫小鼠的此種特異性抗腫瘤能力，可用其免疫性T細胞過繼給同系正常小鼠，稱為過繼免疫。

二．特異性單抗的應用證明腫瘤相關抗原的存在。上述腫瘤特異性移植抗原，即TSTA，僅是用動物實驗研究證實的腫瘤抗原的功能上的概念。30餘年來人們一直在尋求腫瘤抗原的物質基礎。單克隆抗體技術即為尋找腫瘤抗原的物質基礎提供了有效的手段。現已有很多抗原被確認為腫瘤抗原，如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、胸腺白血病抗原、各種組織特異性抗原、某些分化抗原和生長因子受體等。但此類抗原尚缺乏嚴格的腫瘤特異性，即不同類型的腫瘤可顯示相同的腫瘤抗原，同一類型的腫瘤又可表達幾種不同的腫瘤抗原，甚至某些腫瘤抗原可在正常細胞和良性腫瘤細胞中出現。因為它們沒有嚴格的腫瘤特異性，故只能稱為腫瘤相關抗原（TAA）。它們不能真正體現腫瘤特異性抗原的本質，也不一定是機體藉以識別和清除惡變細胞的有效抗原成分。

三．細胞免疫學的進展和分子生物學技術的應用，使腫瘤特異性抗原的研究開始獲得突破。TSTA的分子結構可能就是腫瘤特異性抗原（TSA）的物質基礎。單克隆抗體技術對研究腫瘤相關抗原（TAA）雖卓有成效，但對尋找和證實腫瘤特異性抗原（TSA）卻收效甚微。由於惡性腫瘤往往是細胞內的原癌基因發生突變，或是由病毒基因誘發，或是由正常基因表達失控所致。這種由異常基因編碼的腫瘤特異性蛋白往往以內源性抗原的形式在細胞內質網腔中,與MHC分子結合後被轉運到細胞表面，以「抗原片段-MHC分子-TCR分子」三元體的形式激活T細胞。因此，由突變基因編碼的腫瘤抗原，尤其是完整的抗原分子，從其產生到誘發出細胞免疫反應的全過程中，不一定能進入細胞外環境或以遊離的抗原存在於體液中。因此，如用單克隆抗體技術這一體液免疫方法來檢測不存在或很少存在於細胞外環境或體液中的TSA，其成效肯定不大。但有些T細胞卻能同時識別MHC分子和與其結合的TSA，即「MHC-TSA-TCR」三元體。這也可以解釋為何對正常細胞惡性轉化早期的免疫監視功能是由T細胞的細胞免疫功能來完成的。

(三):腫瘤標誌物腫瘤標誌物（tumor marker）是反映有腫瘤存在的化學物質。這類物質可能見之於正常胚胎組織，或在腫瘤組織中的含量明顯超過正常組織。它們的出現或含量變化可以預示腫瘤的存在和區分腫瘤的性質，有助於腫瘤的診斷、分類、預後及指導治療。

(四):腫瘤標誌物可分為二類：一．由腫瘤組織產生。包括分化抗原（如淋巴細胞表面標誌）、胚胎抗原（CEA、AFP等）、同功酶（如NSE、PAP等）、激素（HCG、ACTH等）、組織特異性抗原（PSA等）、糖脂或糖蛋白（CA125、CA50等），等等。（詳見表1）二．腫瘤與宿主相互作用產生。此類物質多為宿主反應物，包括血清鐵蛋白、免疫複合物、急性期蛋白、同功酶（LDH、CK-BB等）、IL-2受體、TNF等，以及新喋呤等異常代謝產物。由於各種腫瘤標誌物的不斷發現及相應單克隆抗體的相繼問世，腫瘤標記物的免疫學檢測技術得到推廣，如酶聯免疫檢驗、免疫組化檢驗等方法已廣泛應用於腫瘤的臨床免疫診斷，並用於腫瘤的預後和療效判斷。它還可用於腫瘤普查。腫瘤標誌物的臨床應用大多數腫瘤標誌物都存在於正常組織，故它們的腫瘤特異性不高，基本上都屬於腫瘤相關抗原（TAA）。因此，腫瘤標誌物的檢測只能作為腫瘤的輔助診斷手段。還需結合其他診斷技術才能確診腫瘤。

(五):現將臨床常見腫瘤的免疫診斷指標簡介如下。一．胃癌：在血清學免疫檢測中首選的標誌物為糖類抗原（carbohydrate antigen, CA）CA-72-4,其次為CA19-9及CEA。

二．肝癌：主要血清學標誌物為甲胎蛋白（AFP）。AFP在血清中的正常水平<20ng/ml。對原發性肝癌來說，90%以上為肝細胞癌，AFP檢驗的診斷專一性僅次於病理檢驗。我國肝細胞癌患者約60-70% AFP水平同高於正常值，假陽性率僅2%，是目前最好的早期診斷方法，可在癥狀出現前6-12個月作出診斷。其它標誌物如CEA、糖類抗原CA50、組織多肽抗原（TPA）、鐵蛋白、酸性鐵蛋白等，可與AFP聯合檢驗。它們對肝細胞癌的轉移癌的檢測尤為重要，特別是CEA。AFP適於檢測原發性肝細胞癌，對轉移癌的檢出率極低；而CEA則相反。因此，遇到AFP升高，CEA略高或正常者，首先考慮肝細胞癌；如CEA升高，AFP降低或正常時，則應考慮轉移癌。

三．胰腺癌：主要標誌物為糖類抗原系列CA-19-9、CA50、CA242、CA494。其它標誌物有SC6（陽性率70.7%），Dupan-2（陽性率68%），Span-1（血清陽性率93%）等。另外用胰腺癌胚抗原 (pancreatic oncofetal antigen, POA)為標誌物可檢出56-98%胰腺癌病人。CEA靈敏度較低，陽性率為44%，但仍為有用的監測標誌物。

四．結腸癌（直腸癌）：CEA為結、直腸癌最常用標誌物。但對病變僅限於腸壁者很少有血清CEA水平升高，故不能作為早期診斷指標。CEA與CA19、CA242合用，可提高結腸癌診斷和監測水平。如CEA + CA242的檢測靈敏度為88%，特異性為78%，陰性預言值為97%；對I-IV四期結腸癌的靈敏度分別為38%、46%、53%和74%；對四期直腸癌的靈敏度分別為52%、46%、71%和87%。

五．卵巢癌：血清標誌物有CA125、CA72-4和癌相關血清抗原(CASA)。其它標誌物還有CYFRA21-1（角蛋白19）, 陽性率34.5%；TPS（組織多肽特異性抗原），56.8%；UGP（尿促性腺激素肽），陽性率62%。還有CA15-3也是其血清標誌物。

六．子宮惡性腫瘤：主要是宮頸癌和子宮內膜癌。宮頸癌標誌物有鱗狀細胞癌抗原（SCC）。角蛋白19存在於宮頸上皮，惡變時可進入血液。宮頸癌患者血清陽性率I期約50%，IIa期69%，IIb期85%，III期和IV期均為100%。宮頸癌時血清CA125和SCC均可升高，SCC多見於宮頸鱗癌，CA125多見於宮頸腺癌。CEA在宮頸癌時常見升高，但在子宮內膜癌時不常見。在36-80%宮頸癌病例中，可見血清CEA水平升高，可作為癌症預後和擴散的監測指標。

七．前列腺癌：主要標誌物有前列腺特異性抗原（PSA）和前列腺特異性酸性磷酸酶（PSAP）。血清PSA的水平升高可在部分早期病人（10-50%）中出現，但見之於絕大多數已發生轉移的晚期病人中。早期前列腺癌PSA升高程度與良性前列腺增生相似，故限止了對前列腺癌的早期診斷。但監測PSA水平對前列腺癌的預後、複發和療效判斷起重要作用。PSPA的早期檢出率為27-52%，晚期檢出率為62-82%。其診斷特異性不及PSA，主要用於對確診的前列腺癌的分期及療效監測。

八．乳腺癌：CA15-3是主要針對乳腺癌的標誌物。I期陽性率為5%，II期29%，III期32%，IV期95%，可見CA15-3水平與腫瘤分期有較高的相關性。但CA15-3也見於良性乳腺疾病和其他癌症，如卵巢癌、肺腺癌、子宮癌、結、直腸癌、胰腺癌等。因此，CA15-3不適宜乳腺癌的早期診斷，主要用於病情隨訪和轉移癌的早期發現。HMFG-2可作為乳腺癌和卵巢癌的標誌物，但少數正常人（3%）和良性乳腺疾病時（4%）也見升高，故其臨床意義同CA15-3。血清CEA術前檢查約有20-30%病人可見升高，晚期及轉移病人有50-70%升高。CA549是一種粘蛋白，90%以上的轉移性乳腺癌病人呈陽性，主要用於腫瘤轉移和療效判斷。卵巢癌病人中約有38%的病例出現CA549濃度升高。

九．肺癌：WHO分型把肺癌分為鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞肺癌和小細胞肺癌。簡單分型則分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。血清CEA水平與肺癌大小和進展程度相關，可作為預後指標。神經元特異性烯醇化酶（NSE）是糖酵解途徑中的烯醇化酶的一種同功酶，分布於神經系統及神經內分泌腺體細胞中。它在神經內分泌系統腫瘤及小細胞肺癌患者血液中含量升高。小細胞肺癌的陽性率約65-85%，非小細胞肺癌時也略有升高。它有助於小細胞肺癌的分期和預後，也有助於對非小細胞肺癌的鑒別診斷。SCC，即鱗狀細胞癌抗原，對非小細胞肺癌的特異性比CEA高，可達82%，尤其對鱗狀細胞肺癌可達91%。在CEA水平正常的鱗癌病人中有32%的病例SCC升高。聯合應用CEA和SCC監測，能提高鱗癌檢驗的靈敏度到71%。CYFRA21-1是從肺癌患者血清中提取的水溶性角蛋白-19的片段，是一種新的腫瘤標誌物。若以血清水平3.3 ng / ml作為臨界值，肺癌的檢出率為52.9%。其中鱗癌陽性率達59.3%,非小細胞肺癌可達87%。總之，它對檢測非小細胞性肺癌特異性更高，有較大的診斷價值，尤其對鱗癌的早期診斷、預後和療效觀察等更有意義。

十．甲狀腺腫瘤：大多數甲狀腺癌病人的血清甲狀腺球蛋白（TG）水平升高。但良性甲狀腺疾病時也可升高，故診斷價值不大。它主要用於甲狀腺癌全切除後的療效評估。血清TG水平升高表示有局部或遠位腫瘤轉移。甲狀腺髓樣癌 ( medullary thyroid carcinoma, MTC) 約佔甲狀腺癌的5-10%，分為家族性和非家族性，是來自分泌降鈣素（CT）的甲狀腺C型細胞的內分泌腫瘤。CT定量對髓樣癌的診斷以及甲狀腺切除後癌症複發的監測，都很有用處。

連接高文彬肺腺癌晚期活22年