持續抗擊骨質疏鬆只需每年一次

2009年5月，中國國家食品藥品監督管理局正式批准唑來膦酸注射液（密固達）用於治療絕經後骨質疏鬆症。8月23日～9月8日，諾華公司先後在成都、武漢、瀋陽、青島、南京、廣州、北京、福州、上海、杭州等10座城市舉辦了以「密固保護，舞動中國」為主題的唑來膦酸注射液中國上市會。骨質疏鬆與骨礦鹽疾病的臨床專家中國醫學科學院北京協和醫院孟迅吾教授、徐苓教授，上海復旦大學附屬華東醫院朱漢民教授，衛生部北京醫院黃公怡教授及南京市鼓樓醫院林華教授分別對唑來膦酸的臨床研究進行了全面介紹。現將會議主要內容報道如下。隨著人口老齡化問題日益突出，骨質疏鬆症及骨質疏鬆骨折成為威脅我國公眾健康的主要危險因素之一。每年給葯1 次的唑來膦酸注射液於2009年 5 月22 日獲中國國家食品藥品監督管理局批准，用於治療婦女絕經後骨質疏鬆症。唑來膦酸在全球擁有更廣泛的適應證，已在近100個國家約60萬患者中應用，並得到歐美最新骨質疏鬆診治指南的推薦。作用機制：長效抑制骨吸收唑來膦酸與其他雙膦酸鹽的區別在於其R2 側鏈基團為含雙氮的咪唑環，該結構使藥物與骨表面羥磷灰石牢固結合。體外研究證實，與其他雙膦酸鹽相比，唑來膦酸與骨表面羥磷灰石的結合力更強，抑制破骨細胞作用更強。唑來膦酸通過聚集於骨吸收活躍部位，在骨吸收過程中被破骨細胞攝入後，直接抑製法尼基焦磷酸（FPP）合成酶，限制破骨細胞微小結構蛋白合成，使得細胞喪失功能而最終凋亡。部分藥物自破骨細胞釋放後可被再利用，因此唑來膦酸單次小劑量即可達到更強、更為持久的療效。對去卵巢（OVX）小鼠分別予以不同劑量唑來膦酸靜脈輸注，隨訪32 周監測其松質骨骨密度，結果表明唑來膦酸 100 μg/kg靜脈輸注可充分發揮骨保護作用，松質骨骨密度與假手術對照組最為接近，該劑量等效於成人5 mg每年一次的劑量。在32周取骨骼標本進行生物力學強度檢測，發現與接受安慰劑的OVX小鼠相比，靜脈輸注唑來膦酸100 μg/kg使骨強度明顯增加。因此，靜脈輸注唑來膦酸可對骨組織起到長期保護作用，防止骨量丟失，增加骨強度。與其他雙瞵酸鹽藥物一樣，唑來膦酸在人體的代謝途徑為腎臟。靜脈輸注後，約 61% 的藥物與骨快速結合， 39%在24小時內經腎臟以原型排出。藥物主要分布於骨組織，而在血液循環系統的暴露時間很少，從而使得總體安全性增加。因此，對其臨床應用建議如下：① 患者肌酐清除率應不低於35 ml/min，以利於藥物代謝；② 用藥期間應充分水化；③ 輸注時間至少為15 分臨床效果：降低骨折與再發骨折風險降低骨折風險，提高骨密度每年1 次應用唑來膦酸的臨床結果和發病率降低試驗（HORIZON）的關鍵部位骨折風險試驗（PFT），對7765 例絕經後骨質疏鬆症患者隨機給予每年1 次靜脈輸注唑來膦酸5 mg 或安慰劑，以觀察唑來膦酸在降低骨折風險方面的療效。與安慰劑相比，唑來膦酸治療3 年使新發椎體形態骨折風險降低70%（10.9%對3.3%），新發髖部骨折風險降低41%（2.5% 對1.4%），非椎體骨折風險降低 25%（10.7%對8%）。並且唑來膦酸治療後第1 年患者椎體形態骨折風險顯著降低60%，第2 年與第3 年分別降低71% 和 70%，療效在三年中有逐漸增加的趨勢。唑來膦酸使全髖、腰椎及股骨頸的骨密度分別增加 6.02%、6.71%和5.06%，使骨轉換標誌物水平降低至絕經前正常範圍下限，並持續維持。降低再發骨折風險及死亡率髖部骨折後患者死亡率增高，原因之一是新發骨質疏鬆骨折。HORIZON的預防再發骨折研究（RFT）納入50 歲以上的髖部骨折術後患者2127 例，在 90天內分別隨機給予靜脈輸注唑來膦酸或安慰劑，並補充維生素D 和鈣劑。主要終點為新發臨床骨折。與安慰劑相比，唑來膦酸組3 年新發臨床骨折風險降低 35%（13.9%對8.6%），唑來膦酸使新發臨床椎體骨折風險降低 46%（3.8%對1.7%），新發臨床非椎體骨折風險降低27% （10.7%對7.6%）。與安慰劑組相比，唑來膦酸組3年全因死亡率降低28%，全髖和股骨頸的骨密度明顯提高。該研究證實，髖部骨折術後90天內開始靜脈輸注唑來膦酸可有效降低再發骨折風險及死亡率，同時提高骨密度，而對骨折癒合無負面影響。唑來膦酸是目前唯一經研究證實可降低髖部骨折後再發骨折風險及死亡率的雙膦酸鹽藥物。安全性：不良反應發生率與說明唑來膦酸給葯後的一過性癥狀主要包括發熱、流感樣癥狀、肌痛、頭痛和關節痛。給葯後3 天內唑來膦酸組一過性癥狀發生率高於安慰劑組，3天後兩組發生率相當；患者再次用藥時，一過性癥狀發生率顯著降低。解熱鎮痛葯可有效緩解癥狀。對比臨床研究中骨折延遲癒合/不癒合及骨壞死的發生率，唑來膦酸組與安慰劑組無顯著差異。唑來膦酸未增加下頜骨壞死風險。首次應用唑來膦酸後 1.3%患者血清肌酐升高超過 0.5 mg/dl,其中85%在1 個月內恢復，所有患者在下次用藥前緩解。隨訪3年，唑來膦酸組與安慰劑組的血清肌酐水平和肌酐清除率無明顯差異。 HORIZON-PFT 研究中唑來膦酸組嚴重心房纖顫不良事件的發生率高於安慰劑組（1.3% 對0.5%）。但唑來膦酸組出現嚴重房顫的50 例患者中，47例發生在給葯30天後，此時血液中唑來膦酸濃度低於初始給藥劑量的1%；並且第三次給葯後9～11 天監測559 例患者心電圖顯示，心房纖顫及其他心電圖異常的發生率在唑來膦酸組與安慰劑組無顯著差異。另一項大樣本的 HORIZON-RFT臨床研究中，唑來膦酸組與安慰劑組心房纖顫發生率無顯著差異（1.1% 對 1.3%）。因此美國食品與藥品管理局認為該不良反應發生具有偶然性，並非藥物導致。依從性：患者傾向每年1次用藥患者依從性可保證用藥量，對骨質疏鬆治療非常重要。有研究歸納35537 例既往接受雙膦酸鹽治療患者數據，分析其藥物依從性及骨折風險，以藥物佔有率(MPR，即藥物供應天數與隨訪時間比值)反映依從性。結果僅43%患者對口服雙膦酸鹽依從性好（MPR≥ 80%）。骨折風險降低與依從性關係密切，MPR 超過50%時骨折風險開始降低，MPR≥75%時骨折風險顯著降低。但國內調研數據顯示僅 72%患者可堅持口服雙膦酸鹽 3～6月。除經濟原因外，影響骨質疏鬆患者依從性的因素為複雜用藥方式和胃腸道不良反應。對曾接受阿侖膦酸治療的絕經後骨密度降低女性，隨機給予每年1 次靜脈輸注唑來膦酸或每周1 次口服阿侖膦酸。隨訪12 個月發現，自阿侖膦酸直接轉為唑來膦酸後，治療效果可維持，並有良好骨組織安全性。多數患者（78.7%）更傾向於每年1次唑來膦酸治療。