傳統腫瘤形成的理論假說面臨的挑戰

傳統腫瘤形成的理論假說面臨的挑戰　　分類：HP專家述評　　發佈於 2014年4月06日 星期日 18:11　　by：呂有勇　　點擊數：1706　　傳統腫瘤形成的理論假說面臨的挑戰　　第2-5章節　　第6-10章節　　結語　　全部頁面　　關鍵詞: 基因突變 , 腫瘤分子靶向治療 , 染色體易位 , 表觀遺傳改變 , 腫瘤個體化診療 , 腫瘤幹細胞 , 腫瘤的複發 , 慢性炎症性 , 代謝性炎症 , 腫瘤壞死創面 , 全身代謝障礙 , 新進化的寄生物種 , 基因組　　By: 呂有勇Website: /news/VoluntAlbum/Profile/LvYouyong/　　北京大學腫瘤醫院教授；北京市腫瘤防治研究所研究員，博導；分子腫瘤學研究室主任。　　傳統腫瘤形成的理論假說面臨的挑戰:　　腫瘤生物學機制是未來臨床診療策略和技術發展的基礎　　呂有勇　　北京大學腫瘤醫院既北京市腫瘤防治研究所　　腫瘤分子生物學實驗室,教育部腫瘤發病機理與轉化研究實驗室　　1、引言　　惡性腫瘤已成為影響人類健康的一個頑疾，不易早期發現,已有的治療手段難以獲得滿意的效果,社會的危害性極大。其中的主要原因是我們缺乏對這一類疾病發生髮展規律的全面認識，已有的知識確定其為腫瘤細胞的失控性生長，多數腫瘤不易早期發現，中晚期腫瘤採用現有的手術、放化療等手段難於獲得滿意的療效，由此導致一系列的併發症而危及生命；腫瘤的複發和轉移是治療失敗的主要原因。但是我們目前已有的醫學知識難以從根本上揭示腫瘤的實質及相關的臨床問題。在過去近百年的探索中，人類對腫瘤發生機制的認識可歸納為幾個基本的理論假說：基因突變、染色體易位、表觀遺傳修飾和幹細胞起源。其中基因突變假說已得到比較多的實驗證據。但是這些研究結論是建立在對很少一部分基因分析的基礎上，因此，我們靠現有的知識不能真正揭示基因變異與腫瘤的關係，腫瘤生物學研究也是長期處於信息收集和知識積累階段，盲人摸象的歷史和現實不斷重演。　　近年來，人們逐漸認識到，腫瘤是一類遺傳與環境互作用的系統性疾病，可能是一類慢性非可控性炎症或代謝性炎症、是一類局部表現為異常增殖的全身代謝障礙綜合症，例如以有氧酵解代謝葡萄糖而獲取能量；腫瘤也表現為一種不能癒合的創面，使某一類細胞或組織長期處於死亡與增殖的非平衡狀態；可能是一種具有特殊功能的組織或器官；也可能是人類生命進化過程中的產物。這些學術觀點和科學假說，目前還缺少系統的實驗資料和充足的實驗研究證據，但是隨著各項研究工作的深入，特別是基因組學、蛋白質組學、系統生物學和轉化醫學研究的發展，人類將會對細胞癌變和腫瘤發生髮展的規律有更全面的認知，從而推動臨床診療理念、方案和技術的進步。下面就這些科學假說與腫瘤臨床生物學特性的關係和防治手段的發展簡述如下。　　2、基因突變與腫瘤分子靶向治療　　目前臨床上採用的腫瘤分子靶向治療藥物基本上源於對腫瘤細胞中基因突變的研究。已有的實驗研究表明，點突變、擴增和缺失是導致癌基因活化和抑癌基因失活的主要方式。上個世紀八十年鑒定出的ras、erbB2,、EGFR,、c-Kit,、p53等基因突變的發生主要以這幾種方式。隨後根據這些突變基因所編碼的蛋白質的表達水平及其與腫瘤生物學特性的關係，研發出了相應的腫瘤診斷和治療的新方法或手段。特別是赫塞汀、易睿沙，格列衛等已在臨床上推廣應用於部分腫瘤的治療；k-ras點突變在胰腺癌和結直腸篩查方面也有一定的臨床意義。但是這些分子靶點主要是針對單個基因的變異和參與的信號通路而獲得的研究結果，只能夠十分有限的解釋腫瘤的機制和適用於一部分腫瘤的臨床治療。因此，全面系統的識別腫瘤中的基因變異和闡述其機制是未來分子靶向治療的基礎。目前開展的腫瘤全基因組分析將高效的識別基因的突變，特別是點突變和拷貝數的變化將為後續轉化醫學研究提供重要的基本信息，而將這些信息轉變為認識腫瘤的醫學知識需要做系統的基礎與臨床結合的研究工作。　　3、染色體易位與基因突變和分子靶向藥物研發　　染色體是細胞分裂、增殖過程準確無誤將遺傳信息分配到子細胞中的載體形式，一旦發生結構或數目的異常，將導致所攜帶的基因發生改變，特別是細胞癌變和腫瘤發生髮展過程中染色體異常是一個關鍵因素。一個最有說服力的例子是慢性粒細胞白血病（CML），從當初靠臨床癥狀和骨髓象分析確定疾病診斷，到發現Ph染色體、確定9號和22號染色體易位、BCR/ABL融合基因產生和生物學功能及調控機制的闡明，再到小分子靶向藥物格列衛（Glevec/STKI571）的誕生，充分說明了這一點。這一研究發展過程經歷了近半個世紀。　　通過對腫瘤組織和細胞系的染色體分析，已確定在各種腫瘤都有染色體結構的異常，這種現象為腫瘤相關基因的鑒定提供了重要的線索。特別是許多腫瘤或細胞系都有特定的染色體改變，稱為標誌染色體，如淋巴瘤中染色體第8號和第14號易位、慢性粒細胞白血中染色體第9號和第22號易位等。　　但是這些染色體易位同樣能夠導致基因的異常表達，產生由斷裂點基因序列組成的嵌合蛋白，如從費城染色體（Ph）t(9;22)的易位獲得了第一個嵌合型癌基因BCR/ABL。從1960年Nowell及Hungerford首次在一例慢性粒細胞性白血病病人骨髓細胞的核型分析中發現費城染色體，13年後明確了Ph染色體是第9號染色體與第22號染色體易位而產生的。這種易位使得9號染色體長臂上的Abl基因與22q34-36區域基因序列相融合。位於22號染色體長臂基因被稱為斷裂點群區域（breakpoint cluster region, BCR）基因。這一嵌合型BCR/Abl蛋白含有Abl基因的蛋白激酶活化區域序列，及BCR基因的調節區序列，這樣便產生了結構和功能都改變了的蛋白激酶。這項研究使慢性粒細胞白血病的實驗室診斷進一步完善，最後根據這一嵌合型蛋白（BCR/ABL）的生物學特性研發出靶向藥物格列衛；從而實現了慢性粒細胞白血病的分子診斷和靶向治療。利用新一代測序技術和轉化醫學研究，對實體腫瘤中DNA的結構變異進行規模化的鑒定，結合已有的染色體異常識別技術將會有更多的腫瘤特異性基因被識別出來。　　4、表觀遺傳改變與腫瘤個體化診療　　表觀遺傳改變主要涉及DNA甲基化、組蛋白乙醯化和非編碼RNA調控。其中DNA甲基化是表觀遺傳改變的主要方式之一，DNA甲基化狀態的改變可導致基因表達和功能的異常，是細胞癌變過程中重要的一步。近期的研究表明，在相當一部分腫瘤患者的癌細胞中，其主要的基因是完整的，並沒有發現任何突變或缺失等基因變異。這一現象給我們提出了一個深思的問題。其中，DNA低甲基化導致一些在正常情況下受到抑制的癌基因或相關因子得到大量表達，基因的啟動子區域的CpG島發生過度甲基化，導致基因表達異常如抑癌基因的失活。到目前為止，已發現在大量的腫瘤細胞中抑癌基因的失活與該基因的啟動子區域的過度甲基化有關。近年的研究表明，人類基因組中98%的序列參與對2%編碼基因序列的調控，約93%的基因組DNA可轉錄產生非編碼RNA（noncoding, ncRNA）。這些非編碼的RNA雖然不直接參与基因編碼、克隆和蛋白質的合成，但是它們是基因轉錄、表達、加工、剪切、修飾和調控的分子，進而調控基因表達及細胞、機體的生理功能，因此與人體所有疾病的發生髮展有著密切的關係。其中具有代表性的是MicroRNA，這一類新發現的基因表達調控因子調節了多種生物學信號通路，每個miRNA 可以調節數百個靶基因，這可能提示: miRNA可能影響所有的信號途徑。同時，也有實驗證據表明miRNA 突變或異位表達與人類多種腫瘤相關，miRNAs可以起到腫瘤抑制基因或癌基因的功能，可能在腫瘤的診斷和治療中發揮重要作用。針對錶觀遺傳改變人們有可能對腫瘤的發病機理產生新的認識，特別是在闡明環境因素致癌機理方面具有巨大的發展的空間,可利用包括miRNA或ncRNA在內的表觀遺傳改變研發出新型的腫瘤診斷試劑或治療藥物。　　5、幹細胞起源和腫瘤幹細胞與腫瘤的複發轉移潛能　　幹細胞是組織器官發育的種子，是細胞自我更新的物質基礎；腫瘤幹細胞假說自提出以來，經過腫瘤學界和相關領域學術界的努力探索已獲得其存在的初步實驗證據。與幹細胞的特性一樣，腫瘤幹細胞是腫瘤中具有自我更新、無限增殖及分化潛能的細胞群，這部分細胞雖只佔少部分，但可能是腫瘤發生髮展的關鍵因素之一。正常幹細胞與腫瘤細胞有著許多相似之處，它們都有著自我更新和分化能力，有著共同的細胞表面分子標誌和相同的細胞信號通路，這些信號通路調節正常幹細胞的生長與分化，在生命過程中維持自我更新，當其失調時，可能會導致腫瘤的發生[1]。腫瘤幹細胞假說提出的主要依據是腫瘤組織一般由3類細胞構成，包括具有無限增殖能力和形成新的腫瘤克隆的腫瘤細胞，稱為腫瘤幹細胞；具有無限增殖能力但不能形成新的腫瘤克隆的腫瘤細胞；還有上述兩種能力都喪失的腫瘤細胞。其中，腫瘤幹細胞在腫瘤組織中起著主要作用，其通過某些機制不斷分裂增殖，一方面進行自我更新，另一方面產生出有限分裂和分化能力的腫瘤細胞，促進腫瘤的形成。同時也是腫瘤治療過程中複發和轉移的主要原因。目前在白血病、乳腺癌、腦腫瘤、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、胰腺癌、結直腸癌、肝癌等多種腫瘤中都鑒定出了具有腫瘤幹細胞特性的細胞和分子標誌物。但是，人類對腫瘤幹細胞的生物學特性還缺乏系統的認知，特別是腫瘤幹細胞的識別和特異性的分子標誌的鑒定還不明確，研究工作還處在方法學探索階段；另一方面幹細胞和腫瘤幹細胞的鑒別涉及到許多生理和病理過程，包括機體每天都有數十億個細胞產生和死亡，需要適應來至外界各種物理、化學、生物和精神因素的打擊，如許多腫瘤都伴有慢性非可控性炎症或代謝性炎症，這一過程猶如種子和土壤的關係；幹細胞在參與機體損傷修復過程中是如何轉化為腫瘤幹細胞的過程和調控機制等生物學及臨床問題有待於更深入研究。　　6、腫瘤是一類慢性炎症性或代謝性炎症　　抗生素的發現使人類可以有效的控制病原微生物引起的急性感染性炎症；但是對與慢性炎症的治療仍缺乏有效的手段和方法。機體中凡是開放程度大、與外界接觸多的組織和器官都容易受到致病微生物的侵襲或損傷，消化系統腫瘤發病率約佔腫瘤發病率的70%以上，其中食管癌、胃癌、肝癌、結直腸癌均是高發腫瘤。目前從發病的規律看，這幾種腫瘤的發生與多種環境致病因素相關，如營養素的缺乏或不平衡，病毒（HBV, HCV, HPV）或細菌（幽門螺桿菌HP）感染導致的慢性炎症等。從目前的臨床現象可以初步得出這樣一個結論，多數高發腫瘤都與一種病原微生物相關，並往往並發某一類型的慢性炎症或增生性病變。這一類炎症被稱為非可控性炎症（Non-resolving inflammation）。近來的研究表明驅除導致慢性炎症的致病因素，從而阻斷細胞癌變是預防腫瘤發生的關鍵問題。如早期發現的RNA病毒通過影響宿主細胞的基因結構或表達變化參與腫瘤的發生過程，煤焦油中的化學物質可作用於DNA引起細胞的癌變和誘發腫瘤的實驗證據。值得注意的是，在社會發展過程中，飲食結構和生活方式與腫瘤的發生有密切關係，貧窮階段上消化道腫瘤高發，進入富裕階段，下消化道腫瘤發病率急劇增加。前者主要與組織器官的損傷和食物的新鮮程度和質量有關，表現為組織細胞損傷和慢性炎症；後者與食物的結構、攝入量和腸道微生態有關，表現為代謝異常的炎症性病變。在長期的進化過程中，人類機體對營養物質的需求和微生態之間形成相互適應的感應系統。機體內微生態的失衡和營養物質的過剩均可造成機體代謝和免疫系統的異常,從而發生代謝性炎症（Metabolic inflammation）,繼而出現代謝綜合征，腫瘤可能是其中的表現形式之一。代謝性炎症是機體中組織細胞代謝、免疫防禦系統和微生態失衡的結果。因此，維持機體能量代謝、免疫和腸道微生態的平衡對於預防和控制代謝性炎症和腫瘤具有重要意義。近年來許多的研究表明除了已確定的癌基因和抑癌基因與腫瘤的發生有關外，一些參與細胞基本代謝的基因也與腫瘤的發生有關，如葉酸受體基因在多種腫瘤中有改變、四氫葉酸還原酶基因多態性與食管癌發生的危險性相關。這些結果提示有更多的基因和蛋白參與細胞癌變和腫瘤的發生髮展過程。同時也進一步說明腫瘤的發生髮展是一個全身代謝障礙性導致的慢性代謝性炎症性疾病。　　7、腫瘤是一個難以癒合的創面　　腫瘤中往往包含有大量的壞死組織和細胞，同時伴有炎性反應、纖維化和鈣化。根據這些現象和相關的實驗研究，初步發現腫瘤是一類組織細胞損傷後，修復機制發生障礙導致創面不能癒合。由於炎性反應和缺血導致組織細胞的壞死，這一病變過程往往發生在腫瘤的中心部位，從而激發腫瘤細胞過度增殖並向周邊擴展。由此引發出一系列的生理和病理過程，表現為細胞獲得無限制增殖能力、失控性生長、遷移和擴散，這一過程最終累及全身的器官和系統。而我們目前採用的治療手段大部分是具有創傷性的。千人一個方案、萬人一種葯的局面未得到顯著改變；早期腫瘤容易徹底根除，療效會比較滿意。但是，目前多數腫瘤的早期診斷十分困難,常規的腫瘤治療手段往往導致不同程度的局部或全身性損傷。雖然腫瘤治療的理念和手段在不斷修正，新的策略和技術也在發展和逐步完善。但是，如何認識腫瘤細胞凋亡、組織壞死、炎性反應、纖維化和鈣化與腫瘤生物學特性的關係、深入闡述創面癒合的生理和病理過程及分子調控機制，特別是腫瘤組織中凋亡細胞與增殖細胞平衡的問題；細胞的過度凋亡與組織壞死的關係如何？鈣化與腫瘤組織壞死和創面癒合的問題值得進一步探索。機體在進行組織更新和修復的過程中,具有防禦和修復功能的細胞會被調動到創面位置，這些效應細胞具有較強的增殖能力，或為了執行修復功能需要獲得新的潛能，需要適應環境而發生基因突變，同時也伴有過度增殖和失控性生長的風險。因此，在腫瘤治療過程中，如何最大限度地減少創傷性損傷，控制細胞凋亡與增殖的平衡；促進腫瘤壞死創面的癒合，包括對纖維化或鈣化問題的系統闡述，將有助於腫瘤治療手段的完善和發展。　　8、腫瘤是局部表現為異常增殖的全身代謝障礙綜合症　　一個機體的某一器官發生腫瘤，首先表現出的是局部組織細胞的病變，由此導致生理功能的異常；現代生物醫學的表述主要以局部佔位和病理學為依據。實際上，我國傳統醫學對這一類疾病有更深刻的認識，氣滯、血淤、痰凝、毒聚；腫瘤實際上是機體與生存環境在長期的生命活動過程中搏毅的結果，目前也認識到腫瘤的發生與發展是多因素、多階段、多基因和分子信號網路調控的複雜化性疾病。其中，能量代謝異常是這一過程中的一個關鍵的環節。　　細胞增殖與分化需要能量來維持其生存，真核細胞的能量來源主要是細胞漿中的糖酵解和線粒體的氧化磷酸化。核酸、糖、脂肪和蛋白質的代謝是維持細胞和機體生理功能的基礎，但腫瘤細胞最明顯的特徵是失控性生長及糖、脂肪、蛋白質、核酸等物質的代謝紊亂導致的一系列代謝異常。腫瘤細胞合成DNA和RNA的聚合酶活性高於正常組織，核酸分解過程明顯降低，故DNA和RNA的含量在惡性腫瘤細胞均明顯增高，由此導致細胞蛋白質合成加速以促進細胞的增殖。腫瘤細胞的蛋白質合成及分解代謝都增強，但分解代謝超過合成代謝。腫瘤組織能夠奪取正常組織的蛋白質分解產物，合成腫瘤本身所需要的蛋白質。合成的腫瘤蛋白，作為腫瘤特異抗原或腫瘤相關抗原，引起機體的免疫反應。有的腫瘤蛋白與胚胎組織有共同的抗原性，亦稱為腫瘤胚胎性抗原。腫瘤患者的脂肪代謝異常主要表現為內源性脂肪消耗，體內脂肪儲備減少，而外源性脂肪利用差，體內脂蛋白脂肪水平下降和高脂血症。腫瘤患者因為腫瘤組織生成的或刺激宿主體內生成的脂肪分解激素水平升高、胰島素耐受等因素，內源性脂肪分解加速,體內遊離脂肪酸與甘油的轉化和氧化加速，加快了內源性脂肪消耗。糖代謝異常是腫瘤細胞的主要特徵，有氧酵解即Warburg效應。多數正常組織在有氧的情況下主要通過糖的有氧氧化獲取能量，只有在缺氧時才進行酵解。Warburg效應指出腫瘤細胞即使在氧供應充分的條件下腫瘤細胞主要是以糖酵解的方式獲取能量，腫瘤細胞攝取葡萄糖經酵解生成乳酸為腫瘤組織提供能量，由此導致患者出現快速消瘦甚至惡異質。這病變一過程稱必然導致腫瘤複雜的生物學特性和臨床表現。因此在治療局部病變的同時，如何調節全身的代謝異常是改善腫瘤療效的關鍵問題。　　9、腫瘤是一種組織、器官或進化的新物種　　腫瘤究竟是什麼？人類對腫瘤的認識在前面已做了簡要的描述。但是腫瘤發生的規律好象有一定的規律，實際上又沒有特定的規律。不論人類生存條件的優劣，腫瘤在全世界的發生非常普遍，重要的是大多數組織和器官都會發生腫瘤，高發腫瘤的組織和器官多與暴露於外界環境的程度有關。人們在主流的癌變學說之外，曾有人表述：「腫瘤可能是一種組織或器官，因為大多數腫瘤改變了原有細胞的形態特徵和組織結構，表達的產物和原有的功能也發生很大的變化，腫瘤的發生也與年齡或壽命有關，腫瘤多發生在高齡人群；隨著人類壽命的延長和其他一些疾病的死亡率得到控制，腫瘤的發生頻率顯示出不斷增加的趨勢。但是，也有部分腫瘤發生在兒童或年輕人群。　　近來美國的Duesberg博士提出了一個新的腫瘤成因的學術觀點，提出腫瘤是一種新進化的寄生物種。其實這一觀點，早在上個世紀50年代，進化生物學家朱利安赫胥黎就曾提出，自發性的腫瘤是一種新的物種。雖然Duesberg博士早在上個世紀70年代曾首先鑒定並克隆出第一個突變的癌基因，但是他的觀點認為染色體非整倍體是腫瘤的真正原因，非整倍體的染色體改變破壞了染色體核型的穩定性。攜帶紊亂的染色體核型的細胞能夠分裂增殖，結果導致一種新的染色體核型的細胞出現。英國腫瘤學家格里夫斯撰寫了通俗易懂的專著，系統闡述了腫瘤是進化的遺產這一具有挑戰性的問題。這些觀點的基本立足點認為腫瘤是機體中出現了不同於原有機體組成成分的新物種或屬性，如只有單細胞生物或生殖細胞才表達的端粒酶基因在腫瘤細胞中大量表達及基因表達的返祖現象，出現癌胚抗原等。這一過程首先是機體的遺傳物質發生改變，細胞在增殖與分化這一生命活動中，無論是DNA水平的體細胞基因突變，還是染色體水平的結構和數量變異，一旦這些異常改變累積到生物體適應其進化過程的極限，出現我們命名的腫瘤細胞，由此發生的後續改變，包括組織和器官，與機體應有的結構和功能不相適應，表現為失控性生長、高效的消耗能量、不斷地擴展生存空間，我們目前將其稱為惡性腫瘤的疾病。　　同時也指出腫瘤的發生與衰老有關，腫瘤細胞的失控性生長，首先是獲得了永生化，從細胞的永生化這一特性就可說明，體外培養的腫瘤細胞系都是新的物種，我們知道腫瘤細胞系的建立不是一件容易的事，通常約百萬分之一的成功率，即100萬個細胞可能有一個細胞能夠獲得這種能力。體內的腫瘤細胞源於體細胞突變，獲得了永生能力並不斷發展自主生存的方式和空間，重要的是脫離了機體的整體生態控制系統，表現出的侵襲性生長和對外界因素的適應能力也證明了腫瘤細胞是多細胞生物進化發育的固有產物，一個新的物種。根據這一觀點，我們從基因變異的角度也可以作出解釋，基因突變是進化的基礎，基因突變累積到一定程度，特別是DNA基因組穩定性遭到破壞，必然導致染色質或染色體結構和數量的異常，從而影響其生物學特性。以往的實驗研究和主流腫瘤形成理論指出部分基因突變導致細胞癌變和腫瘤的發生與發展。但是，Duesberg博士等的觀點認為腫瘤是數以萬計的基因改變導致了整個染色體核型異常都發生了顯著的變化，產生了全新的細胞，甚至新的物種，即癌細胞。這一觀點有利於我們對以往形成的主流癌變機理假說進行反思和完善。　　10、腫瘤理論假說與全球腫瘤基因組協作研究計劃　　目前的研究結果表明腫瘤的發生、發展是一組基因以多種形式變異累積的病變過程，在已發現的腫瘤相關基因中，任何一個單一基因都不能從基因水平闡明腫瘤發病的分子機理以往的研究多集中於腫瘤相關的某一個基因的突變，為腫瘤的起源及其發展進程提供了一定的線索；然而到目前為止，僅有一小部分的基因變異得到證實，獲得的知識非常有限。而那些在腫瘤發生髮展過程中起到關鍵性作用的基因變化，還不清楚。因此，要回答基因突變與腫瘤關係這一問題，首先需要揭示全部基因變異的規律。同時，實現腫瘤早期診斷和提高療效的關鍵在於建立和發展科學合理的個體化診療策略、方案和技術；因此需要在分子水平上全面地揭示腫瘤發生髮展規律。進一步利用這一研究成果，鑒定和優化用於指導個體化診療的分子標誌譜/物，建立和發展腫瘤分子分型的技術體系，通過多中心、大樣本臨床驗證和評價,實現對腫瘤生物學行為的分子分型和預後判斷，採取有目的性的治療措施，實現靶向治療，最終達到提高治癒率、改善生活質量和生存率的目的。而實現這一目標的前提是在於從全基因組學水平上闡明腫瘤基因變異的規律，這不僅是分子醫學發展的基礎，也是未來醫藥科學發展的基礎。　　通過人類基因組測序計劃的實施和取得的進展，已鑒定出一套完整的蛋白編碼基因，為疾病基因的識別提供了最重要的素材。但到目前為止，由於測序技術和分析方法的限制，我們對不同類型腫瘤的全基因組變異缺乏全面、系統的認識。針對這一問題，為了實現腫瘤分子分型和個體化治療的目標，首先需要對不同類型腫瘤的遺傳變異進行系統的分析和鑒定。為了解析腫瘤全基因組變異與腫瘤生物學的關係，進一步闡明各類腫瘤的基因組變異規律和發病機制，研發新的疾病診療方法，世界範圍內的基因組和腫瘤學界的科學家發起腫瘤基因組協作研究計劃（ICGC），首先建立腫瘤全基因組的突變譜，這項研究是一個極有挑戰性並將對腫瘤研究產生深遠影響的開拓性工作。　　ICGC的首要目標，即針對全球範圍內具有重要臨床和社會意義的腫瘤開展工作。擬選擇人類50種常見腫瘤（包括亞型）和具有重臨床意義的科學問題。每種腫瘤需要500例生物樣本和配套的臨床資料。為了確保高質量數據的獲得，系統檢測每種腫瘤或亞型的體細胞突變，包括點突變、插入、缺失、易位、拷貝數的改變，及染色體的重排。其次，對同一腫瘤標本進行轉錄組水平和表觀遺傳學水平的分析。希望不同地區、不同研究機構獲得的研究數據能夠共享，以促進腫瘤發病機制和早期防治研究工作的發展。　　我國具有獨特的腫瘤資源優勢，其中腫瘤患者的死亡率約佔世界的24%，有些高發的腫瘤如肝癌佔53%、食管癌佔51%、胃癌佔44%、鼻咽癌佔47%、肺癌佔29%、結直腸癌佔16%和白血病佔21%。但目前CCGC所面臨的主要問題是腫瘤樣本的質量控制、臨床資料的完整性和醫學倫理學問題。考慮到以往許多醫院機構所收集的樣本缺乏嚴格的對照組織和病人血液樣本，樣本的質量控制缺乏統一的標準。CCGC樣本質量標準工作小組針對病理學類型和臨床特徵提出了原則性的技術標準和指南。期望所有課題成員需要按照指南和標準操作規範控制樣本質量，以確保研究工作的順利進行，也是腫瘤研究的百年大計。這項工作最大的問題是如何按照相對統一的標準進行樣本採集和開展研究工作。多中心研究隊列建立和生物樣本的數量及質量是決定我國在這一領域中自主創新能力和國際競爭力的關鍵問題。已有事實表明，現代腫瘤研究是以規範化診治的多中心臨床隊列建立為基礎；以獲得高質量腫瘤樣本和系統臨床隨訪資料為核心。這二項已成為國際生物醫藥領域競爭的決定性因素。　　通過這一研究首先在基因組學水平闡明其規律，實現基因組學與腫瘤生物學的整合與集成，為腫瘤分子標誌譜鑒定提供基本素材。進一步從基因組入手，全面揭示基因轉錄、翻譯、調控和代謝與生物學行為的關係。腫瘤全基因組變異分析不僅是轉錄和蛋白質組學研究的基礎，也是未來生物醫學發展的基礎。　　結語　　經過近百年的不懈努力，人類發明了腫瘤這一名詞，提出了許多關於腫瘤是什麼的理論假說，包括基因突變；但是並不能真正解釋這種疾病的本質；其中腫瘤的自主性生長(autonomy) 生物學和臨床病理學特徵的高度異質性即個性化(individuality), 對環境和選擇壓力的適應性(flexibility), 獲得不死性即永生化(immortality)/和發病過程的隱匿性和較長的潛伏期(long latencies)。另一方面，休眠的腫瘤可在體內伴隨整個生命過程, 但又具有隨時發作的可能性。特別是目前臨床上對惡性腫瘤的分期、分型、分級、預後判斷和治療主要是根據臨床體征、影像和病理學檢查的結果。但這些指標尚不能充分反映腫瘤確切的生物學行為，難以準確判斷患者的病情和預後。特別是大量的分期、分型、分級相同的腫瘤患者，治療效果和預後有著顯著的不同。因此，建立和發展科學合理的個體化診療策略、方案和技術是實現腫瘤早期預防、早期診斷和早期治療的關鍵問題。　　實現上述目標的核心是系統全面揭示細胞癌變、腫瘤發生髮展規律和分子調控機理，發展先進的診療方法。這項艱巨的工作與解碼生命的奧秘一樣，首先要在基因組學水平闡明其規律，實現基因組學與腫瘤生物學的整合與集成，上面簡述的理論假說中的任何一個都無法解釋腫瘤發生髮展的機制，需要我們在長期研究工作積累的基礎上認真反思以往的理論假說和結論。　　現代醫學採用的疾病診療手段基本上是建立在解剖和細胞病理學的基礎上，而未來醫學的發展需要在分子水平認識生命活動規律和疾病狀態。人類基因組計劃的實施及相關研究，極大地促進了疾病機制的研究和分子標誌物的研發，發現了大量與疾病診斷、治療和預後相關的候選基因及蛋白，並發展出新的診療方法。最具有代表性的實例，如赫賽汀（Herceptin)，針對乳腺癌中HER2/NEU擴增導致過量表達的單克隆抗體；伊馬替尼（Imatinib），針對染色體易位導致BCR/ABL基因重排的慢性粒細胞白血病的小分子抑製劑；它賽瓦（Erlotinib），針對EGFR突變的肺癌的小分子抑製劑，這些新的診療方法的基礎是在基因水平發現特定的基因突變。由此可以預測，從全基因組水平認識腫瘤基因變異將會提供更加全面完整的細胞DNA和染色體變異信息，包括腫瘤相關的SNP、拷貝數、點突變、重排和缺失的信息與知識。通過建立相應的資料資料庫，為腫瘤生物標誌譜/物的識別、生物學功能改變與臨床意義評價，診斷試劑和藥物研發提供最基本的素材，從而促進基礎醫學研究成果向臨床應用的轉化。　　
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