輕鬆讀懂 GnRHa 的作用

在人體的內分泌系統中，性激素是影響人體生長發育、維持性功能等重要作用的一類激素。性激素的分泌受下丘腦-垂體-性腺軸系統性的調控。而 GnRH（促性腺激素釋放激素）作為下丘腦-垂體-性腺軸的重要信息分子，是此軸信號傳遞的第一步。

GnRH 是由下丘腦弓狀核神經細胞分泌的一種十肽激素。通過垂體門脈系統以脈衝的形式分泌 [1]。GnRH 與垂體促性腺激素細胞膜表面的 GnRH 受體（GnRHR），結合形成配體-受體複合物進入細胞。垂體受到複合物刺激，周期性分泌促性腺激素 LH（促黃體生成激素）、FSH（促卵泡成熟激素）。LH、FSH 作用於性腺，促進性腺分泌性激素，進而對乳腺、腎上腺皮質、甲狀腺和骨骼生長等發揮作用 [1]。

圖 1 GnRH 的分泌及生理作用

由於性激素的廣泛作用，導致多種疾病的發生髮展都依賴於性激素。其中包括子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤、乳腺癌、前列腺癌、中樞性性早熟。

隨著對疾病機制的研究深入，GnRHa（促性腺激素釋放激素激動劑）類藥物逐漸成為了治療性激素依賴性疾病的重要藥物。

GnRHa 是 GnRH 的類似物同時也是 GnRH 受體的激動劑。以「亮丙瑞林」為例，主要通過替換 GnRH 的第六位、第十位氨基酸，延長了半衰期，增加了與細胞膜表面的 G 蛋白偶聯受體 GnRHR 的親和性 [2]。

GnRHa 和 GnRH 競爭性的與 GnRHR 結合，而 GnRHa 與受體結合的親和力比天然 GnRH 強 80-100 倍 [3]。

GnRHa 使用初期會因「點火效應」，使促性腺激素短暫性的分泌增加。點火效應即：GnRHa 初始時期可刺激垂體促性腺細胞，增加促性腺激素的分泌，約持續 1-3 周 [4]。

GnRHa 與細胞膜表面 GnRHR 結合形成配體-受體複合物後，在液晶態的細胞膜上微聚集並移向細胞內，從而激活一系列信號通路 [5]。

圖 2 GnRHa 與 GnRHR 結合形成複合物的模式圖

其中包括啟動細胞核 DNA 轉錄形成 mRNA。然後 mRNA 在核糖體經過翻譯，最終合成 LH、FSH，分泌到細胞外。

當複合物解體後，其受體部分重新回到細胞膜表面，而餘下的小泡在細胞內一部分進入溶酶體被破壞。

由於 GnRHa 與受體的親和性遠高於 GnRH，且不易被降解，導致形成的複合物不易解構，即喪失了受體回到細胞膜表面的自循環，造成受體位點顯著減少，發生受體降調節作用。當細胞表面的受體減少時，則發生垂體脫敏，導致 LH、FSH 分泌減少，從而使性腺激素的分泌減少，最終造成暫時性體內低性激素狀態及藥物去勢。

根據此原理，GnRHa 則廣泛用於治療多種性激素依賴的疾病，如女性子宮內膜異位症、子宮肌瘤、乳腺癌，男性前列腺癌及兒童中樞性性早熟。

GnRHa 作用是具有可逆性的。在 GnRHa 停葯後，下丘腦-垂體-性腺軸的功能即恢復。

GnRHa 類藥物目前在臨床中已經用於治療子宮內膜異位症、子宮肌瘤、乳腺癌，前列腺癌及兒童中樞性性早熟等做種疾病 [6]。多年的臨床應用也已經證實了 GnRHa 的療效和安全性。

講了這麼多 GnRHa 的作用機制，那麼您在臨床中對它有什麼認識？歡迎參加小調研，說出你的觀點：

參考文獻

1. 周應芳等。促性腺激素釋放激素類似物在婦科疾病中的應用。實用婦科內分泌雜誌 2015 年 8 月 第 2 卷第 8 期。

2. Maggi, R., et al. GnRH and GnRH receptors in the pathophysiology of the human female reproductive system. Hum Reprod Update, 2016. 22(3).

3. Chabbert-Buffet, N. F. Olivennes and P. Bouchard, GnRH antagonists. Clin Obstet Gynecol, 2003. 46(2): p. 254-64.

4. Blumenfeld, Z.How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya,

5. McArdle, C.A. et al. Signalling, cycling and desensitisation of gonadotrophin-releasing hormone receptors. J Endocrinol, 2002. 173(1): p. 1-11.

6. 張晴晴, 促性腺激素釋放激素激動劑在女性患者中的臨床應用進展. 醫學綜述, 2013. 19(15): 第 2710-2712 頁.