(8)[轉載]免疫與癌症治療研究（綜述二）

免疫與癌症治療研究（綜述二）

（接上文）

（八）免疫應答決定化療療效

那很多朋友馬上就會問了：既然化療可以通過殺死腫瘤，釋放抗原來激活免疫，而激活的免疫會增加對腫瘤的攻擊，導致腫瘤萎縮。那為什麼我們在臨床上看不到很多這樣的情況？為什麼我們要麼看不到明顯的療效，要麼腫瘤早晚複發，並且不再對重複化療應答？

當前的臨床理論對此的解釋完全基於個體腫瘤對化療的差異性，就是說你的腫瘤細胞和他的腫瘤細胞對那個化療葯敏感度不一樣：你的細胞很容易就毒死了，他的輕易毒不死......

這是當前「主流」的化療醫學理論，我們不想在此爭論。

其實循著前面的結論很容易就可以得到解釋：既然免疫是貢獻了療效的最佳部分，那麼免疫不啟動就意味著沒什麼療效。所謂「耐葯」，是根據複發腫瘤不再對化療應答說的，本質上還是沒療效，也就是說可以由免疫不再參與造成。這個假說可以由實驗來驗證。第一次做化療之後，我們是可以通過各種檢測手段看到抗腫瘤免疫的激活。使用同樣的標準，我們看到在複發的腫瘤宿主體內進行第二次化療後免疫的激活明顯低下。這個結果也就解釋了為什麼再次化療的療效總是不如第一次。當然大家馬上就問了：那為什麼第二次化療就不再激活抗腫瘤免疫呢？一個解釋是腫瘤細胞產生了抗藥性，所以化療葯不能再殺死它，所以就不會再釋放抗原。沒有抗原的刺激，那麼免疫就不會跳起來了。是不是這麼回事呢？咱們來檢驗一下。根據細胞耐葯的解釋，腫瘤細胞在一次化療後變得耐葯了。也就是說如果我們這時候把這個耐葯的腫瘤細胞拿出來種到一個新的宿主身上，那麼這個宿主從一開始就不會受到化療葯的殺傷而激活免疫，因而不會有好的療效（連直接殺傷帶免疫攻擊都啟動不了）。事實上呢？我們曾經把一次，二次甚至三次化療耐葯的腫瘤細胞收集後接種到新的小鼠身上，然後再給這些小鼠化療，觀察療效。結果是所有這些腫瘤都對化療有良好的應答，跟沒有耐葯的原始腫瘤細胞沒差別。於是這個試驗否定了腫瘤細胞直接耐葯這個解釋。那麼另一個解釋是與腫瘤共存的那個免疫出問題了。因為如果這個免疫不存在的話，放不放抗原都不能啟動免疫應答，療效自然不會好。但這個免疫以前是存在的，並且經過了第一次化療後抗原釋放的刺激有所放大激活，怎麼就會不在了呢？這就要提起免疫的另一個不為平常百姓所知道的性質了。原來人體的免疫不光是攻擊入侵的細菌和病毒等外源物質，也會攻擊來自人體自身的內源性抗原。這樣雖然有些「敵我不分」的危險，好處還是為應付抗原的多樣性提供了最大的可能。那麼不能真的敵我不分吧。當然不能，所以免疫從進化上設計了另一套平行檢測來區分敵我。簡單地說，就是當免疫受到抗原刺激放大開始攻擊時，它在等待一些「危險信號」。這些危險信號不是抗原，但是來自受到外界極端非人類物質刺激後的抗原呈遞細胞。說得通俗一點，就是細菌和病毒等微生物上有一些人身上怎麼也找不到的化學物質，想細胞壁上的脂多糖結構（內毒素）等。這些物質導致了吞噬它們的抗原呈遞細胞分泌出大量的某一類細胞因子，等於「危險信號」。如果看到抗原的同時也看到這些細胞因子，那麼免疫就認定看到的抗原是「外源」的，要對其進行徹底殲滅。如果看到大量抗原的同時沒看到這些細胞因子，免疫就會認為這個抗原有可能是自身的，那麼攻擊起來就顯得有氣無力，甚至早早結束攻擊。當然有些時候事情不是絕對地黑或者白。腫瘤就是這個情況：你說腫瘤是不是自身的？腫瘤在生長過程造成了一系列局部組織的不和諧（炎症，水腫，壞死等），這些事件有可能刺激抗原呈遞細胞生成低量的危險信號（畢竟是真的有危險）。所以在免疫那裡，這個腫瘤總是似乎是外源的，又似乎是自身的，很難拿定主意，直到化療。。。。。化療打破了長期的腫瘤與宿主免疫之間的平衡。短期內大量的抗原釋放導致免疫佔了上風，腫瘤佔了下風。但是接下來呢？如果免疫不停止地攻擊下去，腫瘤就會越來越小直到消失。臨床上看到的就是所謂的「完全緩解」。但是實際上大多數腫瘤即便是有應答（變小），也是「部分緩解」，不會完全消失。如果按照我們對化療療效的免疫解釋，如何來理解這個現象呢？最直觀的理解就是免疫沒有把戰鬥進行到底，否則腫瘤就不會複發了。一個已經啟動並佔了上風的免疫應答未能進行到底（以抗原徹底消失為標準），很可能是在自身和外源的判斷上出了問題。在沒有化療之前，免疫和腫瘤處於平衡，使得免疫沒有迫切要選擇方向的需要。化療造成的抗原釋放使得免疫強力上升，在這個過程中自然就會出現對自身還是外源的選擇（因為一個強大的抗自身免疫是十分危險的，必須下調）。這個所謂的選擇是通過T細胞表面某些細胞因子受體的表達到完成了。刺激越厲害，T細胞激活程度越高，表面細胞因子受體的表達就越清晰，T細胞命運受這個選擇的影響就越清楚（要麼死戰到底，要麼鳴金收兵）。對於大多數腫瘤來說，其自身的本質很難讓免疫把它看作是外源。所以當免疫啟動一個強大的應答後並進行自身或者外源的鑒別時，大多數都會因為沒有危險信號的同時出現而被判為「自身」。一旦判為自身，免疫對腫瘤的攻擊就會減弱，衰竭甚至最可怕的耐受。與衰竭相比，耐受是一種主動的免疫行為，就是不但停止攻擊腫瘤，還會把腫瘤抗原記住，從此再也不攻擊。這就意味著將來不管用什麼其他手段來釋放這些被耐受的腫瘤抗原，免疫將再也不會跳起來了。悲劇就是這麼發生的。。。。。耐受能不能打破？不是經常聽到很多關於打破乙肝耐受的宣傳嗎。應該說外周抗原耐受一旦形成就基本上無法打破了。如果誰說有本事把一個外周抗原耐受打破請告訴我你的辦法和試驗結果。但就我所知，針對特異性抗原（比如說乙肝抗原）的多年努力均以失敗告終（也包括疫苗）。從機理上看，耐受是機體保護自身不受免疫攻擊的最有效辦法，一旦形成，終身受益，豈有隨便就打破的道理？實驗室中有人曾嘗試著把一般耐受破壞，看看有什麼結果。結果基本上都是嚴重的自身免疫導致實驗動物幾天內的急性死亡，可見保護的重要。耐受由抗原特異的T細胞控制。每當看到相關抗原的時候，這些T細胞就開始分泌大量的免疫下調因子，不允許免疫攻擊的形成。但腫瘤不是只有一個抗原，因此這種針對抗原特異的耐受只能壓住釋放了被耐受抗原，不能阻止免疫對其他腫瘤抗原的應答和攻擊。這也就解釋了為什麼會有個別病人在改換了化療葯（二線化療葯）之後還會出現臨床應答。在這些病人身上，腫瘤的其他抗原由於使用的藥物不同，細胞的死法不同而在二線化療釋放出來，激活了只能識別這些抗原的免疫，啟動了對腫瘤的攻擊，造成了臨床應答。仔細看，這還是第一次化療應答的道理，不過是換了抗原，換了應答的T細胞。但這種一次應答了，複發後二次還能應答的概率還是很低的（不到原來病人總數的3%）。這裡有很多的不定因素：是不是有能夠在抗原出現時被激活的T細胞存在？是不是有多重抗原？這些抗原能不能在所選擇的化療葯作用下釋放出來？不是說只要殺死就能釋放抗原。死的方式不同抗原可能釋放不出來。所以你們看，像不像是一場命運的賭博呢？抗腫瘤的免疫一旦熄火（或者耐受），預後就很不好了。最直接的可能就是腫瘤誘發的惡液質。很多原發灶切除後一段時間發生「轉移」的病人往往就是這個情況。他們的轉移灶並不大，但病情發展很快，病人迅速衰竭死亡，中間幾乎沒有治療的機會。為什麼原發灶腫瘤負擔往往大於轉移灶，但病人狀況相對遠好於複發轉移的病人？其根本原因在於是否出現腫瘤惡液質。那麼到底什麼是惡液質？前面有個高手發言說查韋斯其實是死於腫瘤誘發的惡病質（也叫惡液質），我說能認識到這一點已經是醫學界的少數高人了。但這個還不夠。我這裡說了好幾遍惡液質了，你們明白是什麼嗎？就跟整一堆英文字母出來一回事，這個名字不能告訴我們多少東西，只有明白惡液質的本質才有用。惡液質是個描述性辭彙，是一系列臨床癥狀的總結。見過晚期臨終癌症病人的朋友會明白這個字的恐怖：消瘦，厭食，萎靡，疼痛，弓背，氣短，神情恍惚，精神壓抑。。。。。這些都是惡液質的一部分。從臨床檢測上惡液質的出現伴隨著發燒（癌燒），炎症血象，代謝紊亂，免疫低下。。。。。。總之喪失了一個正常人的正常，是一種明顯的「死相」。人類對惡液質的認識自從有了癌症就開始了，但至今沒看明白。比如說，醫學界普遍是這麼想的：惡液質是癌症晚期出現的綜合性問題，是癌症晚期的伴隨現象。就是說，從心底里他們認為癌症生長到一定的時候就進入晚期了。到了晚期，各種問題就出來了。不進入晚期，也不會有惡液質。但實際上不是這麼回事。首先什麼叫「晚期」，哪個醫生能界定？腫瘤分期上的三期，四期是「晚期」嗎？晚期跟腫瘤負擔有關係嗎？再有，到底是惡液質導致進入「晚期」，還是晚期導致了惡液質？誰是因，誰是果？只有先搞清惡液質的病理本質才有可能回答上述問題。那麼惡液質的本質是什麼呢？是炎症。但這個炎症與那個你們都知道的炎症不一樣。這個炎症是無感染性炎症。這個炎症雖然最初啟動的時候是正常的免疫應急反應，但到了惡液質的水平就是亢奮了，失去了控制，開始殺死自身。為什麼這個炎症會出現，這個炎症如何殺死宿主，以及上面那個問題到底是這個炎症來自癌症晚期還是這個炎症造成了癌症晚期？這些問題都會在後面討論到。這裡先提出來炎症的概念，並說說為什麼它就是惡液質的本質。惡液質研究為什麼多年來沒有搞清楚這個炎症的本質，除了一些思維上的簡單化傾向（癌症研究的通病），最重要的恐怕就是因為缺少模型。大家可能不信，但70多年來的癌症試驗室研究基本上都是基於成百上千個根本不形成真正意義上惡液質的腫瘤動物模型。惡液質的模型由於動物極快的死亡很難建立模型。什麼叫極快死亡？我給個例子。我們把能夠誘發惡液質的腫瘤細胞接種到小鼠皮下。10天後腫瘤長到黃豆大小的時候，宿主就會出現典型的惡液質癥狀，包括體重快速下降，豎毛，萎靡以至於在幾天後死亡。就在宿主死亡的前後，腫瘤也會出現大規模的死亡，幾乎有同歸於盡的趨勢。大家想想，一個黃豆大小的皮下腫瘤，沒有擴散，沒有對機體任何主臟器的物理干預，沒有代謝負擔，居然可以致宿主於死地，可見惡液質是一個獨立致死（跟腫瘤負擔無關）的疾病，其致死的能力恐怕遠超腫瘤負擔（大家可以參考上面有圖片的那個荷瘤鼠，腫瘤負擔高到身體的40%都不會死）。小鼠沒有人類的思維，也不太可能對腫瘤本身有任何「恐懼」，但還是很快死了。這個事實可以否定很多人傳說的什麼癌症病人都是嚇死的。。。。。小鼠不懂癌症的概念，不害怕，不是也很快死了嗎？可見惡液質讓宿主快速死亡不需要通過精神的作用。造成死亡的根本原因是失控的炎症。不要小看炎症（臨床上基本上是忽視的態度），很多很多人歷史上和最近就死於這個炎症。歷史上最著名的例子就是流感的爆發和大規模（上千萬人）死亡。老百姓一定以為那些人是死於病毒感染，錯。那些人是死於病毒感染後誘發的超級炎症。最新的例子就是非典病毒感染。死的人一樣是死於病毒感染誘發的超級炎症，而非病毒感染本身。當然還有一些只有醫生才關注的臨床疑難也是炎症造成的。比如說肝臟和其他臟器的缺血後灌注（恢復供血），一部分會出現嚴重的急性死亡。剩下的即便是當時不死，病人躺在ICU還是會在幾周內衰竭死亡，炎症使然。還有急診室的醫生見過車禍或者槍傷的病人手術後無法恢復，躺在ICU數周后衰竭死亡，也是炎症使然。再說說慢性炎症的死亡疾病，肺結核，艾滋病，寄生蟲病，慢性乙肝（丙肝等）。。。。。。。當然癌症也可以算是「慢性」之一了。這麼多「炎症」造成的疾病？怎麼回事？這些看上去風馬牛不相及的病怎麼都是炎症為本呢？其實炎症性疾病起因就是兩個根本條件：1）創傷或者細胞死亡從局部進入全身；2）缺少特異性抗原。所有我上面說的那些病都具備了這兩條。拿肝臟的缺血灌注來說，缺血造成了大量肝細胞死亡。這個不要命，要命的是再恢復供血的時候，大量的死細胞以及釋放的細胞內物質隨血流進入循環，刺激了炎症應急反應。應急反應也不該要命，因為人類的進化上把防禦分成了兩步：先天應急免疫和後天過繼免疫。這是有道理的。先天應急反應靠的是創傷和死亡所發出的信號來調集免疫的非抗原特異性應答。通俗地講就是一窩蜂先衝上去看看，同時為後面的抗原特異應答啟動創造條件。從原始進化角度來看，如果一個人身上出現了創傷和細胞死亡，接下來出現細菌感染的機會幾乎是100%。先天應急反應可以保證所有對付感染的因素都聚集到創傷的位置（炎症和紅腫），時刻準備著感染的發生。當感染真的發生以後，抗原特異的免疫應答通過準確的抗原定位清剿感染源，完成一次完整的免疫防禦戰。這裡關鍵的一步是後天過繼免疫一定要啟動。只有這個免疫啟動才會自動下調先天免疫的炎症。如果後天的過繼免疫應答由於缺少可識別的抗原不啟動會出現什麼情況？那就是我們看到的先天免疫的不斷擴大最後變成了亢奮，導致了宿主的死亡。從這個角度看，現代醫學的先進和抗感染有時候就打斷了過繼免疫介入創傷的機會，比如說車禍和槍傷。過去是必定要感染的。病人抗感染是通過過繼免疫下調先天免疫的一個自然步驟。如果扛過感染就會康復。但現在的急診處理重點在抗感染，使得抗感染的過繼免疫因無感染而無法啟動。但創傷本身又啟動了很高的應急炎症。於是悲劇就發生了。。。。。。但炎症怎麼就會死人？炎症死人主要是三板斧：1）凝血異常；2）多器官衰竭；3）體能耗竭。前兩個是急性的，最後一個慢一些。先說說凝血異常吧。有高凝和低凝兩個方向的異常。一般先是高凝隨炎症升高而出現，結果是大規模血管和器官內凝血，堵塞器官（肝臟，腎臟）影響功能。如果這個不能致死，那麼接下來是凝血因子與原料（纖維蛋白原）耗盡，再無能力短期內正常凝血，結果是器官內（腸道）出血不止，導致死亡。其實，也不光是炎症影響了凝血，凝血異常也是啟動炎症的機制之一。比如說出血。血管外皮上有一些可以啟動炎症的信號受體。這些受體的配體（就是可以激活它們的蛋白）是血流內的蛋白。平時隔著血管壁，配體看不見受體，自然是相安無事。但當血管破裂的時候，血管內的物質釋放到血管外，看見了炎症受體，激活了炎症。炎症的目的之一也是為了幫助血管修復，所以要加強凝血（堵住破裂的血管對吧）。但是什麼事一旦放大的全身就麻煩了，就成了系統凝血異常，要死人的。再說器官的急性功能衰竭，主要集中在心肺和肝腎。很多人知道肺部感染會死人，但那麼知道是怎麼死的嗎？是「感染」致死嗎？非也。其實還是感染造成的急性炎症導致了心肺衰竭死亡。這些器官的衰竭不一定直接是這些部位的原因。比如說，有些病人放療來緩解腰椎附近的擴散灶造成的疼痛，但放療後可能造成病人很難受，甚至出現肝昏迷癥狀（難受，迷糊）。其實就是因為大量死亡的腫瘤細胞進入了全身，造成系統炎症。炎症很高的時候會影響肝臟的功能，血氨上升，造成大腦的障礙。炎症致死機制中最常見的和相對最多發的還是心肺衰竭。炎症厲害的時候肺部會湧入大量白細胞（中性粒細胞），機械性堵塞肺部，加上白細胞分泌的各種炎症因子，可在肺部造成呼吸困難。為什麼肺部會突然湧入大量炎症細胞呢？這就是目前臨床上認識出錯誤的地方了。臨床上的主流見解是說因為有感染，所以有炎症。我們的看法是反過來：因為有炎症所以有感染，然後是感染推高了炎症。證據是什麼呢？臨床上經常發現很多高炎症血象的腫瘤病人找不到肺部「感染」的過硬證據。痰（細胞）培養的結果經常是半陰半陽，就是說有也有，說沒有就沒有（變成了想怎麼說就怎麼說）。但是抗生素用一下似乎也有效。當然也有很多臨終期的癌症病人經常合併出現明顯的肺感染（黃痰）。我怎麼解釋這些現象呢？首先，前面已經說過，出了高炎症基本上是有兩個前提條件，其中之一就是沒有抗原。更進一步，在系統炎症的環境下，T淋巴細胞亞群的數量和功能都受到嚴重擠壓。比如說那麼有機會看看晚期癌症病人的血常規：白細胞總數很高代表炎症，其中90%的粒細胞，不到10%的淋巴細胞。這個血象表明機體的特異性免疫不太工作了，抗病毒和細菌以及其他記憶中的感染源的能力大大降低。這個血象本身就是感染

的最佳機會。肺部呼吸總是會有個別細菌帶進來。平時正常的時候沒問題，但高炎症的情況下就不同了。這點細菌真的有可能造成小規模感染。但是這個感染會導致已經處於亢奮階段的先天免疫更加亢奮（因為它們天生就是為了應急感染而準備的！）。這樣的結果就是一個正反饋：炎症造成抵抗力下降，促進肺部感染；感染造成了更高的炎症，而更高的炎症幾乎全部封閉了過繼免疫的存在和功能。。。。。結果看上去是肺部感染，但抗生素治療已經沒有意義了，因為系統炎症已經起來了，肺部已經塞滿了白細胞。於是就出現了急性的肺功能衰竭，病人可以在數小時之內死亡。其他的器官功能性衰竭有大同小異之處，但同樣是炎症過高的結果。最後，如果炎症抑制處於不太高的水平，那麼僅僅靠炎症燒掉的脂肪和肌肉也會最終把一個正常的機體燒光。其實我們很多人沒注意，但如果注意的話，那麼會發現有時幾天的感冒發燒看上去不起眼，但可以在某些時候（渾身酸疼的那一種）在幾天內燒掉你好幾斤的肌肉和脂肪。試想，一個連續發燒一兩個月的病人究竟有多少肌肉和脂肪可以當燃料呢？當肌肉和脂肪燒光的時候（癌症病人晚期的皮包骨），炎症就會開始燒器官了，那時離死亡就很近了。外行的朋友們看不懂是因為對免疫系統是個什麼東西不了解。我試著給大家用比較通俗的語言解釋一下看看是否有用。　　人的免疫系統是防禦用的，否則完全可以去掉而不會影響到代謝和生存。免疫系統不是天生的，是出生之後幾個月內建立的。免疫系統有兩個大的分支：就是我在討論炎症時常提到的先天應急免疫和後天過繼免疫（過繼這個字眼來自英文直譯，實際上更貼切的翻譯應該是適應，就是指根據抗原來對症應答）。先天免疫管應急，比如創傷，出血等情況。先天免疫沒有對某個抗原的識別，啟動與否完全靠應急信號。一個比喻就是先天免疫有點一窩蜂湧上去先看看的意思。我們平時受傷的時候傷口馬上出現紅腫就是應急反應，也叫炎症。相比之下，後天過繼免疫是抗原特異的，針對性非常強，但如果啟動效率極高，且副作用很小。當然是後天免疫好使，但後天免疫自己很難啟動，需要先天應急免疫那個一窩蜂幫忙。所以人類進化上一個最典型的免疫應答應該是這樣的：一個野人在狩獵中被野獸抓傷。傷口馬上招致先天應急反應。傷口處的細菌（來自野獸的爪子）會開始繁殖。但傷口的炎症呼喚主管抗原特異的淋巴細胞來看看有沒有抗原（當然有）。淋巴細胞看到細菌的抗原，於是開始啟動後天過繼免疫應答。針對細菌抗原的淋巴細胞迅速增殖擴大數量，在一兩天內開始顯示攻擊的力量。同時這些激活和增殖的淋巴細胞通過細胞之間交流的方式「告訴」先天免疫的應急細胞可以熄火了，這裡有後天免疫來處理。於是先天免疫熄火，不再造成疼痛和紅腫。而後天免疫則開始打掃戰場，將最後一點點抗原徹底消滅。之後，後天免疫通過保留一部分特殊的細胞留下一個「記憶」，以便下一次再次發生同樣感染的時候能夠更快啟動應答。這樣就完成了一個完美的防禦戰。　　但是如果先天免疫應急（不需要抗原，只需要創傷和細胞死亡）之後，後天免疫看不到抗原怎麼辦？這就是很多問題的原因。　　什麼問題呢？舉個最切實的例子：當今的禽流感。為什麼死人？首先，禽流感致死的根本原因不是病毒感染的直接傷害，而是感染誘發的應急炎症。由此而來，對於有嚴重癥狀的病人，臨床干預的根本出發點不是抗病毒而是抗炎症。這話放在這裡等著驗證。下面是道理，不那麼好懂。但聽得懂聽不懂是你們的事，講的出來講不出來是我的事。　　為什麼黑手不是病毒感染殺死的細胞而是炎症呢？因為病毒感染殺死的細胞數不足以造成多大的直接傷害，最多就是呼吸道的表皮細胞大量死亡。但是這個大量細胞死亡會引起先天免疫的應急反應（也就是炎症）。如果這個炎症得不到後天過繼免疫的接班和下調就會出現我們看到的臨床癥狀（心肺衰竭）。但禽流感感染後宿主會不會及時啟動後天的過繼免疫呢？那就說不定了，因人而異。從目前的情況看，肯定是在一些人群中不能啟動這個應答。為什麼在有些人體內就不能啟動後天過繼免疫應答呢？這裡有兩個因素會影響到應答的啟動。一個是每個人免疫構成的不同，識別的抗原序列不同。比如說，流感病毒N蛋白的某一段在你的免疫看是抗原，在我的免疫看就不是，我的免疫有可能看到H蛋白上的一段序列是抗原。這個是天生的，不可改變，有點「命」的成份。總的說，禽流感病毒很小，潛在能夠提高抗原的病毒序列很少，相對來說免疫原性不高，不容易很快啟動一個後天特異的抗病毒免疫應答。另一個影響因素就是炎症的高低了，這個幾乎跟死了多少宿主細胞成正比。而死多少細胞跟上一個複製循環後放了多少自由病毒出來，這些病毒又再次感染了多少細胞有關。要知道，每一次循環的放大率可以是成千上萬的。就是說上一個循環病毒殺死了我身上一百萬個細胞（不算多），我的應急免疫沒有因為這一點小小的「創傷」而大興問罪之師。但這一百萬死細胞里會放出多少新的病毒嗎？至少一千倍。就是說一天之後，當這新放出來的病毒再次感染的時候，它們有可能感染一個億的細胞，殺死這些細胞並釋放一千個億的病毒顆粒。當一個億的細胞集中死亡的時候，你的應急免疫系統就瘋了。於是就有了高燒以及其他一系列的癥狀。這個炎症是幫助特異性免疫啟動的，但如果不能啟動，則會造成越來越高的炎症以至於失控。對於有些人，如果病毒的複製循環正好造成了少量細胞死亡，但又沒有少到應急反應看不見，那麼他就有更多的時間來啟動過繼免疫而不至於炎症過高。但對於另一些人，前一個循環處於應急反應的警戒線之下，下一個循環又放大太多，造成了應急反應亢奮，那他就悲劇了。總得來說，後天特異的抗病毒應答啟動得越早，病人下調先天炎症的時間就越充分，整個感染清理過程就越平穩。這就解釋了為什麼有些人同樣是感染了H7N9,但發一點燒就好了（昨天上海報道的那個4歲小孩子），跟普通感冒沒有多大差別，但另一些人就會喪命。上面講了很多炎症致死的機理。那麼癌症是怎麼誘發惡液質（炎症）的呢？以前很多年研究人員都是在假設癌細胞可能分泌一種誘發惡液質的因子。曾經也有過數個懷疑對象。比如說著名的腫瘤壞死因子（TNF-a）的前身就叫「惡液質因子「，原因是發現惡液質體液中常常會有這個因子。後來另一隊研究人員發現內毒素可以誘導血里產生能使腫瘤壞死的因子，最後一定性：兩個蛋白質是一個東西。按說看到這件事太重要了，順藤摸瓜的話今天就不是這個局面了。但令我驚奇的是這個30年前的重要發現居然就沒有人去追蹤。為什麼這兩個完全不同的因子卻是同一個東西？難道說腫瘤的壞死跟惡液質之間有什麼關聯？到今天我可以有把握地告訴你們：在缺失了抗腫瘤特異性免疫調解的前提下，腫瘤壞死將直接導致惡液質！我奇怪的是：如果我們在40年前就得出這個結論，如果我們知道腫瘤細胞的死亡很可能導致致命的惡液質，我們還會拚命地去搜尋各種人為殺死腫瘤細胞的方法嗎？這裡跑開多說幾句題外話吧。我們人類的癌症研究走了幾十年的彎路（甚至是死路），為什麼？我今天站在山頂上，望著山下另一邊還在忙忙碌碌地追求創造「奇蹟」與財富的癌症研究大軍，心裡已經很清楚他們走到彎路上的原因。不是其他的研究人員不夠聰明，我相信單獨地拿出來，他們每一個人都是思維敏銳。也不是他們不夠勤奮，他們當中的絕大多數都比我勤奮有餘。從一個「過來人」的角度看，我深知把他們「逼」入歧途的是當今流行的研究基金審查制度，是世俗和功利的誘惑，是既得利益集團的把持與脅迫，更是人性在生存壓力下的軟弱與無奈。當吃飯和生存必須靠發表論文才能保障的時候，可以想像結果是什麼吧：最能造假的才最有飯吃，靠造假上去的不會承認錯誤。。。。。你們知道西方科學的起源來自什麼人嗎？是每天要靠勞動才能果腹的窮人，還是吃飽了撐得沒事幹受好奇心驅使的貴族？一個不需要靠造假欺騙得到下一年食物的貴族幹嘛要不顧事實

變造實驗結果呢？所以，從人性上講，今天的飯碗與實驗結果直接掛鉤的制度是註定要失敗的。正是這個失敗的制度導致了當年過度追求「腫瘤壞死」，而不是惡液質，導致了完全不去追蹤為什麼兩個看似不著邊的東西卻是同一個。因為TNF的臨床商業潛力太大了，大到你給不出一個數字來。所以所有的人都盯著腫瘤壞死因子不放，都希望發現下一個腫瘤壞死因子，都因此而名利雙收。。。。。但是我告訴你們：科學不可能名利雙收。科學可以允許出名，但決不該導致發財，那樣就是誤導了，幾十年的誤導至今還在發生。。。。。好了，回來講我們的科學吧（這個是最讓人踏實的感覺）。除了腫瘤壞死因子，後來還有人報道說是其他白介素，比如白介素－1B和白介素－6等，是導致惡液質的關鍵因子。所有這些因子都不能單獨穩定地在正常實驗動物身上複製出惡液質，所以按照科學的邏輯，都不能算是惡液質因子。再後來看到的各種因子多了，大家好像明白了一個道理：惡液質不一定是一個因子的問題，而是一堆因子的問題，有時候只這個多一些，有時候是那個高一點，但都不是單一的，而是一個複雜的，由各種免疫因子推動的現象。由於這些免疫因子也會在各種炎症中出現，有人也使用了「炎症」這個字來描述惡液質。但是仔細看，這些人的本意不是我今天說的炎症，而還是由於某個白介素因子異常導致的簡單免疫紊亂。由於思路不對，應對的方法自然不管用。惡液質的研究進行了幾十年（處於冷門），沒有實質性的進展，這個你們可以從至今臨床上對癌症晚期惡液質病人的束手無策就可以判斷。那麼腫瘤到底是怎麼啟動惡液質的呢？我們目前還不敢說十分肯定，但是基本上不外是兩種條件：一個是大量的腫瘤細胞死亡，類似於肝臟的缺血灌注，導致大量死細胞進入循環，是機體誤認為是大創傷，產生應急炎症。但接下來特異性免疫起不來（沒抗原，沒有預存免疫，或者已經耐受），造成炎症不斷上升，最後失控。第二種情況是先由局部炎症發展而來，最後變成系統炎症。局部炎症最有可能的是血管破裂和腫瘤死亡一起造成的「創傷」信號。血管為什麼破裂？因為腫瘤細胞，特別是擴散到外周的單個細胞不具備完美的供血程序。血管在這些細胞當中生長會有很多不完全性，比如說內外結構不完整，生長方向不確定。造成的結果就是血管一邊長，一邊垮塌，造成腫瘤內出血，誘發炎症。而腫瘤細胞由於供血不完美，也會不斷生長，不斷餓死或者被瘀血泡死。從解刨上看就是一個破破爛爛，血肉模糊的組織。這種局部炎症一旦變得越來越嚴重，就會向循環系統釋放炎症信號。只要局部炎症不能幫助特異免疫啟動，最終就可能擴散到全身，變成惡液質。一個必須回答的問題是為什麼原發腫瘤大多數時候不引起炎症（惡液質），但複發或者擴散腫瘤大多數都會誘發惡液質呢？這個觀察是臨床事實，也是為什麼原發腫瘤很少死人而複發或者轉移癌很快死人的根本原因。但是為什麼會是這樣？我們從兩個方面看到了可能的解釋。一個是原發腫瘤一般供血相對穩定，腫瘤內血管和腫瘤細胞自發壞死的情況少。而擴散腫瘤則可能出現很高的血管與腫瘤細胞坍塌壞死的情況，容易誘發局部炎症（上面講過這個道理）。再一個就是特異性抗腫瘤免疫是否存在。以前就講過後天過繼免疫可以調解先天應急炎症。反過來說，如果我們看到炎症很高，那麼我們可以肯定後天過繼免疫沒有工作。原發腫瘤與特異性的抗腫瘤過繼免疫之間有一個平衡，互相依賴，互相制衡。這個抗腫瘤的過繼免疫是可以控制炎症水平的，所以原發腫瘤多數情況下看不到惡液質。當然少數情況比如說胰腺癌往往有惡液質存在，但那種情況幾乎都是有遠端轉移的，也就是說是表明抗腫瘤過繼免疫已經沒有了。對於很多擴散腫瘤來說，它們的出現都是發生在原發腫瘤已經沒有了，供養抗腫瘤過繼免疫的抗原一旦沒有了，這個免疫應答也會衰竭。當這個應答衰竭到不能再消滅新出現的擴散灶的時候，擴散灶就會發展，就有可能因為腫瘤和血管的微環境誘發炎症並發展成為惡液質。這就是我對這個問題的解釋。由於炎症的誘因是創傷，出血以及細胞死亡，那麼在已經炎症的基礎上進一步創造這些因素會是什麼結果呢？當然最有可能加劇炎症。這個看似簡單的道理恰恰是癌症治療的最大誤區之一。幾乎所有的腫瘤減負治療，包括手術，傳統放化療，靶向放化療，介入化療，射頻，無水酒精，超低溫冷凍，光動力等五花八門的治療手段都會通過造成創傷或者腫瘤細胞死亡加劇炎症。在惡液質病人身上，越有效的腫瘤殺傷越可能釋放大量壞死的腫瘤細胞而激發更高的炎症。病人往往因為無法抵抗過高的炎症而迅速衰竭死亡。在臨床上就表現為治療後病人體質嚴重下降，反而不如治療前。有些抗不過炎症的打擊還會出現胸腹水，肝昏迷，呼吸困難，凝血異常等急性臨床癥狀。嚴重的就升級為嚴重的系統炎症及多器官衰竭導致死亡。查韋斯的死就應該屬於這種情況。他的癌症也許已經造成了很高的炎症，手術加劇了這個炎症，變成了系統炎症。當我在年初看到查韋斯術後合併肺部感染的報道時，我的判斷就是查韋斯的根本問題是系統炎症而不是感染。也就是說是肺部的炎症造成了次生感染（甚至沒有感染）。如果是這樣，那麼抗生素解決不了問題。後來事情的發展支持這個判斷：查韋斯在「宣布」術後肺部感染之後兩個月才死亡。真的要是肺部感染不會拖這麼久（要麼好了，要麼早死了），只有系統炎症是這麼一個走勢（ICU里那些創傷和膿毒症的病人就是最好的例子）。你們看，癌症晚期是不是給我們出了一個難題：不治的話，腫瘤會迅速發展，甚至開始造成除了惡液質以外的各種直接危害（比如疼痛，梗阻，神經壓迫，血管壓迫等）。但治療就會推高炎症，加速死亡。就是說，不治不行，治也不行！這就是癌症的棘手之處。如果主流醫學能夠認識到這一點，難道還會拚命去尋找更加有效的殺死主流的藥物嗎？我可以預言，這類藥物到了晚期癌症病人身上還是會失敗，失敗的原因恰恰是因為它們殺死癌細胞！多麼具有諷刺意味。有人可能抱有僥倖的心理：如果我找到一個葯，可以把所有的腫瘤都殺死了，難道還救不了病人的命？對這個問題，我想回答兩點。第一，查韋斯的腫瘤也拿掉了（否則沒有手術意義），他活下來了嗎？他一個總統在古巴那麼好的醫療條件下都救不過來，平常百姓有多少勝算呢？第二，看看膿毒症的例子。幾乎沒有膿毒症的病人死於感染。抗生素早已經把細菌清除了，但細菌本身以及清除細菌所造成的炎症最終還是會要命。為什麼腫瘤就會是例外？我舉個病例吧。一個患胰腺癌晚期肝轉移的VIP病人去嘗試最新的胰腺癌靶向藥物。藥物可以非常精準地識別胰腺癌細胞，進行殺傷。但是治療的結果如何呢？病人很快出現肝腹水，幾乎喪命。在我分析，這種靶向藥物不是沒有殺死癌細胞，而是殺死的太好，以至於大量死亡的癌細胞推高了本來就存在的惡液質（胰腺癌病人90%以上會有惡液質），出現了併發症。另外一個VIP病人嘗試了另一種有抗體標記的特殊化療藥物。抗體的特異性如此之好，你可以用它在體內標記腫瘤的位置。但同樣在治療後出現了腹水。類似的例子也發生在肝臟介入治療的病人身上。治療後病人體質嚴重下降，很難受，以為是副作用。其實介入是很準確的局部治療，哪裡有什麼副作用。病人感到的不適幾乎全部來自介入對局部腫瘤和幹細胞的殺傷。這些死細胞一旦進入循環，就會誘發系統炎症，出現那些癥狀。那麼你們會問：既然這些治療如此糟糕，為什麼臨床證明有效而得到批准使用呢？這個答案在臨床試驗的病人選擇上。一般腫瘤藥物的臨床試驗都是選擇身體狀況較好的病人進行。這等於把晚期癌症病人基本上排除在外，特別是繼續救治的那些晚期絕望病人。但是我前面講過，病人的狀態好往往是因為他們的腫瘤與免疫還處於平衡期。在這個時候任何腫瘤減負的結果除了釋放死亡的腫瘤（會誘發炎症），還有來自死亡腫瘤的抗原。抗腫瘤的過繼免疫受這些抗原的刺激就會升高，對腫瘤進行攻擊，表面上造成藥物治療有效的現象。同時升高的過繼免疫會下調炎症，不會發展成系統炎症。但這些事件在晚期腫瘤病人（特別是已經進入惡液質狀態的病人）身上不會發生，因為他們的抗腫瘤過繼免疫已經熄火。所以治療造成的癌細胞死亡會誘發炎症，並推高已經很高的炎症。在缺乏過繼免疫調解的狀態下，這個高啟的炎症往往就會致病人與更加糟糕的境地，也就是我們常看到的越治越壞的情況。那麼大家會問：為什麼不開發對晚期惡液質病人有效的抗腫瘤藥物呢？回答是第一沒有動物模型；第二沒人覺得會有這個必要。殺腫瘤有效的藥物哪有對病人不好的？我知道有相當一些貌似十分有效的殺腫瘤藥物都死在了臨床試驗上，而失敗的原因往往令藥物的開發商大為不解。其實秘密還是在病人的選擇上。只要是用到體內還有抗腫瘤過繼免疫的病人就很可能成功，反之就是失敗。可惜就這個道理至今那些每天花費成千上萬開發經費的藥廠根本不明白。我想專門再說說化療。一是因為在這個治療上此乃在一些誤區；二是因為太多的病人需要這方面的諮詢。如果是順著我前面的帖子看下來地，應該記得我專門講過免疫應答是化療真正有效的原因。但天下人對化療的理解專註於化療藥物的毒性和對腫瘤細胞的直接殺傷。那也沒關係，我們就先順著這個理解說。既然是毒殺，那就需要一定的藥物濃度才可以，也就是俗稱的藥量。多少算是合適呢？當然是多多益善。但又不能太多，會毒死人的。就是說有一個上限，不能超過。那我問你：要是到了上限藥量還不夠怎麼辦？我相信每個有正常思維能力的人都知道答案，只是不願面對罷了。但你憑什麼認為你給的最高藥量就可以把所有的（注意是「所有」的）癌細胞都泡在裡面殺死呢？如果你不這樣認為，那就等於承認有些癌細胞你的葯「夠不著」對吧？好了，問題就出在這裡了。哪些癌細胞你的葯夠不著？當然是離血管越遠，越夠不著（因為迅速遞減的擴散濃度梯度）。所以那些擴散出去，沒有形成血供，靠擴散營養活著的癌細胞就可能是藥量不可能夠得著的癌細胞。即便是在一個實體瘤里，也不是每一個癌細胞都分布在血管的邊上。那些離得遠的可以靠擴散營養活著，只不過會代謝較低。這些相比離血管近，代謝高的癌細胞很可能就需要更高的藥量才能殺死。就算我們退一步，只求盡量殺死一個實體瘤當中能被毒死的癌細胞，以求腫瘤總負擔的下降（也許根本沒有中長期意義）。那我們如何靠化療來清除那些根本沒有血供的擴散癌細胞呢？比如說，乳腺癌術後發現有淋巴結轉移，醫生一定會告訴你進行6－8個療程的化療，以清除擴散。這個治療的效果是經過臨床試驗證明了的，我不懷疑它的真實。但我想說的是對它效果的解釋。說白了，就是我們真的可以認為是術後化療把已經擴散到外圍的那些散在的癌細胞都殺死了嗎？如果真的如此，那我們不是已經解決了癌症的問題（擴散）了嗎？所以我一方面不相信化療可以清除所有的擴散出去的癌細胞，另一方面又必須承認病人術後化療會明顯減少複發和轉移。必須有一個解釋能滿足這兩個看似矛盾的事情。我的解釋如下。首先術後化療跟激活免疫完全沒有關係。為什麼這麼說？手術把腫瘤抗原的最大來源切斷了，化療還怎麼殺死腫瘤細胞，釋放抗原？所以，術後化療就是針對擴散的零星腫瘤而來。但依據上面說到的非供血擴散腫瘤的位置與化療藥物濃度梯度的關係，我不相信我們能把化療葯的濃度提高到能夠直接毒死這些分布在外周，只能憑著擴散營養生存的「種子」（主流誤把這些細胞堪稱所謂「腫瘤幹細胞」了）。到了能毒死這些細胞的濃度跟直接給人灌漂白粉沒多大區別了。不說化療葯到不了，連免疫也因為沒有血供到不了。可是術後化療的確減少了這些擴散灶的形成。但這個作用不應該是靠直接毒殺這些「種子」，而是靠毒殺這些種子剛剛發芽的擴散灶。就是說，殺的是這些擴散腫瘤形成初始供血時候的病灶。因為只要有血，毒藥也好，免疫也好就都運送到腫瘤細胞跟前了。由於腫瘤細胞數量少，最初形成供血的腫瘤團塊所有的細胞都是近挨著血管，或者離得不遠，且血管的狀態也不穩定。這個腫瘤與血管之間的「磨合」過程也許需要一定的時間，而這個時期應該是毒殺腫瘤細胞的最佳時期。根據這個看法，實際上的化療是兩個過程的疊加。第一個過程是「有棗沒棗打一竿子」的過程，化療葯下去也許能碰上一兩個剛剛形成血供的微病灶，也許碰不到。第二個過程是不斷地掃射，在半年之內怎麼也會掃到最有能力獨立形成血供的擴散源。而只要把這幾個最有能力形成擴散灶的隱患拿掉，剩下的，不太容易獨立形成血供的擴散細胞也許一輩子都不會在形成血供，也許要半年一年後才會在其他偶爾的條件下形成血供。反映到臨床上，就是我們看到的減少了擴散的發生。根據這個解釋，能不能形成血供，什麼時候形成血供就會直接影響到術後化療的「療效」。另外根據這個解釋，一個病人如果能夠化療一生，那麼複發和轉移將永遠不會出現。其實不需要一生，只要最初的那一年就可以。因為最有可能形成獨立供血的擴散細胞會在第一時間這麼做，所以會出來的最早。而如果一年內都沒有能力形成獨立供血的擴散腫瘤，我們憑什麼認為它會在下一個月「產生」這個能力呢？可惜我們的身體不可能經受住長期持續的化療。所以根據這個解釋，擴散的癌細胞在形成血供之前是很難（或者根本無法）靠化療葯的直接毒性殺死。化療如果能殺死癌細胞，一定是有直接血供的，守在血管邊上的癌細胞。術後化療能不能起作用全看能不能在化療期間趕上擴散的癌細胞形成血供。如果癌細胞在化療完成之後形成血供，那麼就會有新的病灶出現。既然一般情況下看到病灶之後再行化療已經無法消滅病灶，那我們可以判斷化療的完全有效界限是在腫瘤小於影像能夠探測的範圍（<5毫米）。其實術後化療在某種意義上代替了免疫。我前面講過，手術是否「治癒」要看已經擴散出去的癌細胞是否可以產生供血，形成病灶。在沒有任何干預的情況下，我們可以比較有把握地認定有些擴散腫瘤細胞是可以生成病灶的。這些遠端擴散灶之所以沒有在原發灶存在的情況下出現，一個最大可能就是與原發灶共生的抗腫瘤的特異性過繼免疫殺死了任何的新生病灶。這個免疫在術後的一段時間內還可以存在。存在多久要看這個免疫的性質，強度，是否有記憶等等，肯定是因人而異的。從很多病人在一年內，兩年內出現擴散病灶的普遍現象來推斷，這個免疫在大多術後情況下只能維持數月到一年。道理是缺少了抗原（腫瘤）的滋養，免疫也會衰竭。如果採用了大劑量的術後化療，一部分本來靠免疫可以維持的病人可能由於高強度化療對免疫的打擊而失去保護。而另一部分本來就缺少免疫監控的病人會彌補這個缺陷。所以是有人得益，有人失益。這就可以解釋為什麼不做術後化療也會有相當一部分病人能夠不出現擴散，而做了化療也不敢保證就不出現擴散。免疫控制與化療掃蕩的區別在於前者沒有副作用，少數情況下甚至可以長期有效。後者涵蓋面廣，但只是在掃蕩時期內有效。關鍵還是要看一個病人的擴散腫瘤形成病灶（獨立供血）的能力以及時間。對於集中在數月內形成獨立供血的擴散腫瘤來說，化療的6個月保障也許足夠把所有能形成病灶的擴散源都清乾淨了。但如果有些擴散腫瘤可能在一年甚至更長的時間後才形成獨立供血，化療的涵蓋不過來了。但如果有一個很好的免疫監控在術後能夠長期存活，那麼在一兩年後還能清除供血的病灶就是最「硬」的命了。只是僅憑自然，在惡性腫瘤的情況下，這個概率是很小的。與上面講得術後化療相比，術前化療（也叫新輔助化療）的道理則完全不同，且非常有探討意義。我先提個現象供大家思考：大家都聽說過肝癌是很「惡性」對吧。為什麼呢？一定是因為死亡率高，治癒率低才會有如此的名聲。但是在原發肝癌當中有一個比較普遍的現象，就是很多病人在初診時都沒有遠端擴散（肺，腦等部位）。甚至有很多大肝癌病人的原發腫瘤負擔超過10公分直徑。但是一旦手術，術後不久都會出現肝內以及肝外複發轉移，然後迅速導致惡液質和死亡。既然沒有遠端擴散，那麼採取肝移植不是可以「完整」地把原發灶拿走嗎。這個想法沒錯，也的確救了很多人，但早期不計選擇的肝移植結果是術後不久有些病人就會在新的肝臟內出現「複發」以及遠端轉移（肺，腦等）。後來義大利米蘭醫院的外科醫生們主意總結了一下，發現如果挑選腫瘤負擔在5公分一下的病人進行肝移植，術後4年內不出現複發轉移的概率可以高達70%。這個規律後來得到多家醫院的證實，演變成了著名的米蘭指南。這個指南的結果就是只給符合這個指南「標準」的病人進行肝移植，「超標」的病人只能尋找其他辦法。但什麼辦法能比得上把原發腫瘤以最乾淨的手段拿走的肝移植手段呢？所以大家自然就「拚命」想擠進移植的允許範圍，於是就生出一些腫瘤「減負「的嘗試。出發點是這樣的：既然你規定腫瘤不得大於5公分，那我就先把大於5公分的腫瘤減負的5公分一下不就可以了嗎。實際執行起來是八仙過海，五花八門的辦法都有人試過。其中最成功的就是射頻消融減負，來自美國加州大學的舊金山醫學院。這個辦法是用腫瘤局部微波加熱把腫瘤燒死，然後觀察腫瘤在兩個月後的情況，如果腫瘤穩定在5公分以下就可以做肝移植了。按說這是個「自欺欺人」的做法。難道為了符合米蘭標準，把腫瘤強行暫時弄小就可以了？那每一個病人都符合移植條件：只要把腫瘤切一塊下去不就小了？癌症的問題永遠是擴散的問題，這種在原發腫瘤上做手腳的辦法怎麼解決擴散的問題？然而證據是確鑿的：射頻減負後符合移植條件的病人真的就不會出現移植後複發和轉移，療效甚至好於沒做過射頻，但原發灶符合米蘭移植標準的病人。這就演變成了當今肝移植的米蘭標準舊金山操作和指南。這又是什麼道理呢？這裡的秘密在2個月的判斷期上。就是說，不是射頻減負之後馬上就可以做移植，而是要等兩個月後看腫瘤是否一直穩定在5公分之下，並且不出現新病灶。只有符合這個標準的病人才能取得良好的移植結果。也就是說還有不符合這個條件的病人。不符合是因為原發灶在兩個月內或者長回原來的大小，或者有新的病灶出現。如果是簡單地切一塊下去，估計大多數熬不過這兩個月的觀察期便會出現反彈或者新病灶。那麼這兩個月的觀察期到底考驗了什麼？表面上看是檢驗了腫瘤是否會瘋長，但骨子裡是檢測了共存/預存免疫的強度。大家可以設想，直接對原發灶大開殺戒的後果之一就是殺死很多腫瘤，釋放很多抗原，激活了那個與原發灶平衡的抗腫瘤免疫（如果有這個免疫的話）。激活的結果是這個免疫對原發灶進行攻擊，限制其生長

，對外周擴散灶進行清掃。在兩個月的時間內，如果原發灶不能迅速生長，沒有擴散灶出現，不就是間接地告訴我們，這個激活免疫的治療是有效的嗎？如果在這樣一個有著免疫監控的條件下做肝移植，等於手術對原發灶進行了徹底切除，同時保障了一個術後免疫監控的存在。當然有可能比完全依賴原發灶大小而選擇病人的方法來得可靠。講過這個例子，大家就不難理解術前化療之所以有效的道理了：在切除原發灶之前利用抗原釋放狠狠地把抗腫瘤免疫放大一下，讓它能存活更長時間，在術後發揮更大的清楚擴散灶的作用。既然是這個道理，那麼就不難理解只有當腫瘤死亡的方式能夠釋放抗原的時候，減負才會激活免疫。也就是說，不是所有的腫瘤減負手段都能達到射頻減負的效果。比如說，在射頻方法之前就嘗試過介入化療的手段來減負，然後做肝移植，但效果不明顯。仔細看，只要是在進行這個試驗的時候有些醫院沒有實施兩個月的觀察期。但就個體病例來看，介入化療減負後實施肝移植的最有效的病人一般都是減負後兩個月內原發灶穩定在指南標準以下的。也就是說，是間接顯示了抗腫瘤免疫存在的病例。我知道很多晚期肝癌，肝轉移的病人也做介入化療，但身體根本吃不消。前面講過是炎症被極大地推高造成了器官和功能衰竭。所以說，不是哪一種減負手段就一定有效，而是因人而異，因癌症發展的階段而異。在我看，中醫的強項是慢性病以及其他一些「疑難雜症」。而這些恰好是西醫的弱項。這個不應該是巧合，更像是中醫生存的夾縫。硬碰硬地來對比，西醫在大多數疾病上有比中醫更有效的治療效果，所以大多數現代人選擇西醫。然後就是那些挺中醫的「案例」，我不用一一例舉，只是想指出來那些都是西醫多次看不好的病。當然了，否則怎麼證明中醫NB呢？但這個對比也不「公平」，因為我們也可以想像讓病人先去看中醫，效果不好的時候再看西醫，結果一個小手術結解決問題。我們能因此證明西醫NB嗎？其實這個選擇在過去的100年西醫不斷壯大，中醫不斷萎縮就已經完成了。所以討論中醫西醫最好不要用「某個病看了多少家大醫院也沒好，吃了兩幅中藥就好了」這一類論據。我只關心為什麼西醫治不好那些病，可是到了中醫那裡就治好了。比如說慢性病，為什麼西醫治不好？我的看法是西醫沒搞清楚是什麼病，所以治不好。那中醫就搞清楚了？有可能。因為等西醫看不好的時候，中醫已經排除了很多最有可能的可能，只需要去想那些不大可能的可能，所以「猜中」的可能性就大大地提高了。慢性病常常是西醫最頭疼的，比如說腰酸背痛。還有一些慢性內臟異常，拉肚子，咳嗽等西醫很難定論，只能治標，不能治本。要說中醫可以治百病我信，但百病的根本病因很可能就是一類：局部炎症。中醫常說「痛則不通」，然後就「通」一下，就不痛了。有的時候真的很管事。感冒都好了可是咳嗽還是不止，有時甚至咳得腦袋疼。你就去刮痧，絕大多數時候第二天都沒注意就好了，不咳了。西醫有辦法嗎？也不能說沒有，可以上激素。但值得嗎？所以西醫表示沒治，自己慢慢恢復吧。你看看中醫的止疼藥物，是不是可以清熱瀉火？尤其是以牛黃麝香系列為君葯的方子，肯定是抗炎症的。一個慢性局部疼痛與硬傷不同，往往是炎症造成（多重機理，但是離不開炎症）。中醫說不通了，有點炎症（腫脹）堵住了的意思。但中醫抗這個炎症的思路跟西醫不同，多用疏導。怎麼疏導呢？舉個例子。感冒造成上呼吸道受損，所以有炎症。炎症刺激咳嗽。咳嗽的後果是呼吸道上皮脫落，造成創傷。創傷呼喚炎症。。。。。也如此往複。西醫一般不予理睬，希望早晚這個惡性循環會被打斷，然後就自愈了。實在要治，那就只好抗炎（不是抗生素）。肯定可以湊效，但效果一般，因為用大劑量抗炎葯不值當。中醫不是這樣對著干，而是採取在身體的其他部位製造另一個急性炎症（但是可控），把在呼吸道的那個炎症「吸引」過去。在炎症離去的那一段時間（一夜），呼吸道上皮不再受到咳嗽的機械剝離，可以徹底癒合。一旦癒合，炎症就不會再回來，咳嗽也就結束了。對中醫來說，他並沒有在那個咳嗽的部位做任何治療，而是在遠端進行了「疏通」。你瞧，這就是典型的中醫治療思路。就這一招就可以緩解甚至終止病人體內諸多的陷在炎症循環當中不可自拔的狀態，治療諸多慢性病。至於說用什麼辦法來製造一個可控炎症就靈活多了，低等的有刮痧拔罐，高等的有針灸艾灸。當然了，看透了本質就明白這也不是中醫的專利，人家歐洲貴族也有類似的辦法：放血。不論哪一種，基本原理都是類似的，都是在遠端製造一個臨時的，可控的急性炎症中心。所以在我看來中醫的強項是在對免疫，特別是對炎症的調節上。但恰恰是這個免疫的強項，也決定了中醫在癌症治療中有一定作為，但又不會超過西醫的現狀。為什麼這樣說呢？我前面講過，抗腫瘤的過繼免疫是決定癌症發生髮展的關鍵制衡因素。但這個免疫應答面臨敵我之分的困境且在無外力干預的情況下最終滑向衰竭及耐受。就我所知，目前還沒有什麼證據可以證明中醫可以打破抗原特異的耐受（當然西醫也不行）。而不解決這個問題，治療就無從談起。這就是中醫與西醫一樣的無奈。但中醫由於其特有的對炎症的調節手段，在晚期惡液質炎症高啟的情況下，有著超過西醫的治療優勢。這些手段（當然要正確判斷和使用，不是一般的江湖中醫能掌握的）包括對惡液質的下調，也包括減少由於炎症造成的身體基本面的失衡（比如說失陰）。即便是不能直接減少腫瘤負擔，也可以減少炎症造成的疼痛和其他功能喪失，延長生存。這就是我說的中醫在腫瘤治療當中的有所作為。那麼如何解釋一些西醫已經判為晚期放棄治療後轉為中醫治療然後緩解甚至治癒的現象呢？首先在承認這種現象的確存在的同時也應該明白這不是普遍現象，只是個別案例，否則還有誰會去看西醫呢？我能想到的解釋有兩個，一個是中藥的「外源性」；另一個是對炎症的下調不僅可以恢復過繼免疫的功能，還比沒有炎症的時候要更容易啟動過繼免疫。什麼是中藥的「外源性」？中藥，特別是對付腫瘤的中藥，有許多外源物質（蠍子，蜈蚣，蟾蜍等動物毒素，還有一些植物毒素）。這些東西對免疫來說都可能是個刺激。中醫說以毒攻毒，我覺得更像是強力啟動一個抗外源物質的應答，捎帶把抗腫瘤的免疫激活了。也就是與ai共舞網友說的踩到蛇尾巴了。從中醫以毒攻毒的諸多嘗試來判斷，這個辦法的成功率肯定很低。另一個更可能的解釋是下調炎症後抗腫瘤過繼免疫的「反彈」。我前面說過，炎症過高的結果是對淋巴細胞亞群的嚴重擠壓（<10%），造成過繼免疫全面萎縮。我們在試驗模型中看到如果這時候抑制/下調炎症，過繼免疫會反彈。由於炎症本身的原始功能是幫助過繼免疫的啟動，加上炎症時腫瘤的大量壞死，抗腫瘤過繼免疫對腫瘤的攻擊超過了沒有惡液質時候的能力，如果配合上其他免疫因子，可以直接做到治癒的效果。根據這個觀察，我覺得如果某個晚期病人是由於惡液質過高（而不是由於抗腫瘤過繼免疫已經耐受）造成表面上很絕望，在中藥用的合適能夠下調炎症之後有可能出現我說的那種過繼免疫強力反彈，在最沒有希望的時候出現生機。當然，中藥不單純是下調炎症，其扶正的效應也是很重要的。在這種一推一拉的作用下有可能促進抗腫瘤過繼免疫的反彈。但是大家不要斷章取義地理解為只要吃中藥就行了。不是那麼回事。我說的情況有個重要的先決條件，就是病人的抗腫瘤免疫沒有耐受，只是受到惡液質的擠壓暫時失效。還是那句話，如果耐受了，中藥也沒有辦法。這也許就是很多中醫都不願收治屢次放化療之後病

情惡化的病人：長期的經驗告訴他們，中醫也沒有辦法逆轉病情，頂多是延緩。說到這裡，我覺得可以回過頭來說說我一直想說的一句話：當西醫上升到新的高度之後就會中醫轉化。在癌症的治療上，我太多地體會到了這一點。具體地說，中醫講究個性化治療，辯證治療。原因在於中醫大多數情況下是在和免疫打交道（幫著免疫工作），而免疫是一個非常個性化的組成，太多的因人而異，所以就決定了中醫治療的因人而異。癌症雖然不是免疫系統疾病，但癌症的發生，發展，治療以及死亡都與宿主的免疫系統有著很緊密的依靠和聯繫，因此造成了癌症一定是一個個性化的疾病。或者更準確地講，是癌症的治療一定是個性化的，視其背後的免疫狀態而定的東西。主流醫學至今在這一點上是茫然的，認為癌症是同一個疾病（因此對治療的應答也必然同等）。他們覺得胰腺癌和肺癌是可以不同的，但胰腺癌和胰腺癌應該是相同的，因此應當對某個治療方案做出相同應答。但事實是對幾乎任何癌症的治療（手術，放化療等），相同腫瘤病人之間應答就從來沒有相同過。即便是在這樣過硬的事實面前，主流醫學仍然堅持為某一個癌症找一個共同的治療這一思路。反映在臨床研究上，就是一個葯總是要在一個癌上來試驗，暗示成功與否的標準是是否能夠達到普效。從抗腫瘤免疫個性化的角度來看，這個出發點就錯了：只要是療效必須通過免疫來實現的情況下（比如說化療），普效就是不可能的。當一個葯獲得批准的時候，你們看到的資料是什麼呢？是對這個要有效率的描述。比如與對照組相比，可以推遲複發時間2個月，延長生存期3個月等等。你們問沒問過：什麼叫延長生存期3個月？是大多數受試者都多活了3個月？還是大多數受試者沒有效果，少數受試者多活了3年？還是在這中間的什麼位點？這種表達方式（統計學方法）本身就已經告訴你他們是從非個性化的角度來分析看待治療效果的。中醫不可能這樣來表達，只能是個性化的。某個人，某個病，某個方子。。。。。在我們的動物模型中，基因完全相同的一組小都會在接種了同一個腫瘤之後出現不同的免疫識別，造成對後期化療應答的不同，何況不同的人！所以在我的眼裡，一個病人不是什麼癌，而是他的預存/共存免疫在什麼位置。一個一般來說很容易治癒的鼻咽癌可能由於個體化的過繼免疫不啟動而死於擴散。同樣，一個一般來說很難治的胰腺癌可能會由於個體化的過繼免疫強大而頑強地活下去。西醫對此會感到莫名其妙而中醫卻不會，因為這是事物的本質，就該這麼回事。再多說一句：在我看來，中醫的發展方向不該是「棄醫保葯」。我寧願棄葯保醫（當然不必要），把中醫的真髓（不是那個八卦的陰陽五行學說）保住。而中醫的真髓之一就是個性化治療，辯證治療。在癌症的治療上，什麼時候主流醫學承認了個性化，什麼時候病人才有希望。我多次提到「危險信號」，好幾位朋友也想知道這個危險信號到底是什麼？如何實現的？既然是這樣，我就說說歷史吧。以前講過一部分，沒講完。這裡再講一次。大家都聽說過歷史上有些癌症病人因為其他感染而腫瘤消退的傳說。真正意識到這個現象的重要性並對此進入實質性探討的是100多年前的一位名叫Coley的美國年輕外科醫生。Coley剛剛從醫學院畢業不久在紐約醫院外科做住院醫就碰到一個不到18歲的叫Dashiell的年輕女孩子來看手傷。Dashiell在幾個月前出遊時手被火車座椅擠了一下，從此就一直腫脹難消。Coley無法理解ashiell的手傷為什麼不能消腫。最後在老醫生的幫助下，Coley確診Dashiell患的是手部軟組織癌。當時唯一的辦法就是截肢，於是Coley很快為Dashiell做了截肢手術。但是術後不久就看到Dashiell的癌細胞已經擴散到全身，並出現了迅速衰竭。最終Dashiell在度過了18歲生日不到兩個月就死於癌症。Dashielll的死震撼了Coley：一個如此年輕的女孩子怎麼就這麼快死於一個軟組織癌？Coley於是專門去查了紐約醫學院所有軟組織癌病例。其中一個6年前的病例吸引了他的注意。一個叫Stein的病人患有頸部軟組織癌，三次手術後都複發了，最後一次手術無法全部切除，並造成術後感染。但奇怪的是Stein的頸部腫瘤隨著感染的發作開始崩潰，數周后出院時他的腫瘤完全消失了。Coley 的好奇心促使他找到Stein，證實他的腫瘤的確沒有了。這個案例使Coley 想到感染可能促成了機體對腫瘤的攻擊。於是他決定嘗試一下這個療法。第二年5月，Coley開始了美國歷史上第一次的免疫治療。他選擇了一個瀕臨絕境（小於3個月的預計生存期）的頸部軟組織癌患者。Coley給他皮下接種了細菌，最終造成了感染和高燒。但是隨著感染，病人脖子上的腫瘤開始崩潰。兩周後病人痊癒出院。後來這個病人在美國一直活了8年直到離開回義大利失去聯繫。這個成功鼓勵了Coley繼續這個嘗試。但是後來的刻意在病人身上製造感染也造成了傷害。於是Coley轉而追求不會造成感染但仍然可以得到抗腫瘤療效的細菌培養液，後人稱之為「Coley 毒素」。後來Coley追求這個免疫治療40多年直到死去。他的一些治療效果就是拿今天的標準來衡量也是超群的。但是治療有很成功的時候，也有很失敗的時候。為什麼有的很成功有的很失敗？這個是Coley，也是後來相信Coley 療法（免疫療法）的很多人想知道的，但是一直沒有答案。就連Coley毒素到底是什麼也沒有定論。上世紀40年代曾經向答案邁進了一步，證明了Coley毒素的最關鍵因子是細胞壁上的一個脂多糖，後人稱之為內毒素。但內毒素本身對腫瘤細胞沒有任何作用，是通過機體複雜的免疫系統發揮抗腫瘤效果的。但是怎樣調動免疫系統的還是不清楚。70年代曾以為找到了答案，就是發現了內毒素可以誘導所謂的腫瘤壞死因子（TNF-a）。但實際上大多數情況下純腫瘤壞死因子不能替代內毒素或者Coley毒素的抗腫瘤療效，而且毒副作用極高，臨床上根本無法大規模使用。所以Coley毒素的工作機理仍然是個迷。在離開歷史回到危險信號這個話題之前，插一句題外話。當年守護在Dashiell臨終床前的還有一位歷史上的名人，就是後來成為美國工業大王的小洛克菲勒。他後來出資建立了紐約的洛克菲勒醫學院就是他對醫學研究渴望和期望的體現。免疫到底是怎麼識別敵我的？這個問題很早好像就解決了，所以一直沒有人重視。很早就知道的敵我識別機制是所謂的胸腺再教育。T細胞是免疫的抗原識別細胞，T細胞都是從胸腺成熟後再進入循環。在胸腺內的時候未成熟的T細胞可以接觸到各種自身抗原。凡是這個時候看到了抗原變得激活的細胞統統自殺――――這就是免疫淘汰識別自身抗原T細胞的主要途徑。認識這個過程之後，很長一段時間大家就不再關心免疫區分敵我的問題了。直到後來發現了還存在所謂的外周耐受機制來區分敵我。原來並不是所有的自身抗原都能在胸腺內表達。比如說有些只在個別器官表達的蛋白質，有些只在機體發育當中某個時期表達的蛋白質等等。這些都是潛在的抗原來源，都有可能被T細胞識別，但這些也確實是自身抗原，不可以允許攻擊的。所以免疫一定還有一套解決識別和保護這些外周（相對於胸腺而言）自身抗原的機制。早期有些工作認為與抗原的「強度」有關。的確這些外周的自身抗原強度往往不高，也許可以用來作為一個識別標準。但這個假說解釋不了有些著名的強抗原的外周耐受。比如說乙肝病毒是含有很多強抗原的病毒，非常容易被正常成年人的免疫識別並且殲滅。但是在免疫建立之前進入體內的病毒（母嬰傳播）就不但不被清除，還會自然產生免疫耐受。那麼是什麼機制使得機體能分清外周的敵我呢？於是就有了所謂的危險信號的假說。最早的危險信號假說認為抗原呈遞細胞的激活程度在外源入侵與自身抗原之間有差別，造成刺激T細胞的時候有差別：外源入侵會使得抗原呈遞細胞表達一個共刺激因子，怎加了對T細胞的信號輸入。但接下來還是發現這個機制不夠，增加了共刺激因子也會是會耐受。最近一些年發現了另一個外源入侵物專用的識別系統，稱之為陀樣受體。陀樣受體在樹突細胞（抗原呈遞細胞的主角）表面表達，專門識別一些細菌和病毒特有的物質，比如說內毒素。在受到這些物質刺激的時候，樹突細胞會分泌出一些免

疫調節因子，用來修飾T細胞，告訴T細胞這些被識別的抗原來自入侵。相對於外源和危險信號，如果T細胞受到抗原刺激激活後沒有接受到某些調節因子的刺激，那麼就認為這些被識別的抗原是自身。這套機制現與以前發現的胸腺再教育以及共刺激因子表達等結合在一起在似乎可以解釋免疫分清敵我的機制了。實際上仔細來看一下的話，這一套機制也還是不可能完全涵蓋各種情況。就拿乙肝病毒的感染來說，兒童特別是嬰兒感染很多造成免疫不完全識別，最後淪為慢性長期感染。但當成年人感染時，98%以上能夠識別病毒並做到臨床治癒。到底是什麼讓成年人，但不是嬰兒，能夠識別乙肝病毒為外源入侵？如果說乙肝病毒本身成分或者它的感染可以釋放危險信號，那麼為什麼在嬰兒感染就造成了耐受？如果說嬰兒本身的危險信號機制不健全，那麼為什麼乙肝疫苗（有佐劑，就是危險信號）可以在嬰兒體內啟動抗乙肝病毒應答，達到臨床治癒？這些問題目前似乎沒有答案（有誰知道可以告訴我）。總之，我們目前對免疫是如何決定到底對一個抗原是攻擊還是保護這一過程還不是完全了解。為了大家方便，我在這裡再說一下：病人女，71歲。2012年9月因為飯後漲氣以及消瘦（3個月掉了10斤），到醫院檢查。最後腹部CT發現胰腺佔位（5x8cm），包裹血管。另外雖然沒有黃疸，但肝臟內膽管擴張比較嚴重。片子拿到幾個大醫院外科都說是胰腺癌晚期沒跑，不能做根治手術，只有化療。姑息手術可以做胃腸姑息吻合，但預後也就是6個月。不過那時病人膽紅素只有13，肝功基本上正常，腫瘤標記物CA199＝87。做了PET-CT，看不到任何擴散，胰腺部位代謝也只有2.1，彌散，沒有聚焦點。再做病理。三塊組織均沒有看到任何腫瘤細胞，也沒有典型胰腺結構。這個結果造成醫院無法確診。但所有諮詢過的外科醫生都認定是胰腺癌。我也認定是胰腺癌。為什麼呢？因為這個病例符合胰腺癌的諸多癥狀（惡液質，厭食，體重下降，萎靡等），又有胰腺佔位的影像（很嚴重，可以說是一塌糊塗）以及膽管擴張等肝臟癥狀。當然，胰腺炎也有以上癥狀。但是胰腺炎的佔位有一定的規律，遠比我親屬的這個佔位要輕。最重要的，是我在幾年前接觸到一個朋友的類似病例（但是佔位比我親屬的要小很多，與胰腺炎相似）。病人因為已經黃疸而導致檢查。當時某個國內權威醫院會診，外科認為胰腺癌沒錯，內科認為沒有病理不能確診。結果做了支架，和術中局部化療（5Fu）。數月後病人恢復正常。內科結論是誤診，外科堅持胰腺癌的診斷。要求病人每三個月到半年複查。一年半後出現肝轉移以及原發灶複發，在國外做化療以及其他靶向治療無效，之後去世。這個先例讓我不敢輕視我親屬的病情。我的態度是：持最好的願望，做最壞的打算。最好的願望就是希望是胰腺炎；最壞的打算就是估計是胰腺癌。如果是胰腺癌（就像我以前看到的那個例子），需要解釋的是為什麼看不到腫瘤代謝以及病理？事實一是嚴重的胰腺瀰漫佔位；事實二是看不到腫瘤細胞。有些人說胰腺癌是乏血供腫瘤，所以看不到PET-CT強代謝信號。首先我不認為胰腺癌都是PET-CT看不到的，我見過很清楚的胰腺部位PET-CT信號，只是在「複發」的時候。但這足以說明胰腺癌不是乏血供。有可能看到的信號低的確反應沒有癌細胞代謝。加上看不到病理，就更說明諾大的一個佔位區沒有什麼癌細胞。這不是矛盾了嗎？既然認定是癌，那麼大的一個佔位肯定是癌細胞長成的。但怎麼就找不到癌細胞呢？必須有一個解釋能同時滿足這兩個看似矛盾的事實才行。至於說穿刺不成功，還要再穿我就不討論了，那不是大醫院每天做很多穿刺的醫生會犯的低級錯誤。再說了，我那個朋友就穿了兩次，還不是沒有看到病理？辯證地看，這兩個事實不矛盾：先有癌細胞長大，後來死了，所以看不到了，留下一堆「死肉」（或纖維化組織）。接下來就是要解釋怎麼長了那麼大又死了。我考慮了沒有遠端擴散這一事實認為是過繼免疫攻擊造成了原發灶的死亡，同樣消滅了擴散造。這個解釋也與局部的炎症現象（胰腺水腫，膽管擴張等）吻合。如果這個解釋正確，那麼這個能過殺死那麼大原發灶的過繼免疫只要存在就一定可以輕易殺死擴散灶。也就是說一段時間內病人不應該出現肝轉移。但是參考以前的那個病例，這個過繼免疫似乎不能長久保持下去，最多一年後就要衰竭（或者耐受）。這些就是我去年10月份的想法和判斷。基於這些判斷，我們可以先不管胰腺癌那一邊（有過繼免疫看著短期不會有問題）。我們先嘗試降低胰腺局部的炎症。目的是兩個：一個是看看是不是胰腺炎；再一個是減少病人的局部堵塞。按照常規的做法，我讓醫院給病人做了2周的激素治療先看看。效果最初還是明顯的，膽紅素有所下降，堵塞感減輕。但是接下來再做2周的應答就不像胰腺炎那緩解明顯了。所以我更加堅定了胰腺癌的診斷。在這種情

況下應該怎麼治？我也讓親屬把這個病例拿到幾個最權威的醫院去會診了一圈，想聽聽他們的建議。得到的信息基本上一致：沒什麼辦法，可以嘗試標準的系統化療或者更激進一點的，建議局部對原發灶展開各種殺傷（我就不一一列舉了）。對於我看到的看似矛盾的事實，專家們認為不矛盾，穿不到再穿，直到穿到。但當問及有沒有穿了多次也沒看到病理的情況時，他們只是說有可能。我的看法是：第一，胰腺癌基本上沒有死於原發灶的，都是死於轉移（肝轉移佔90%），而且都是死於惡液質。既然原發灶是一推死肉，我就沒有必要咬著它不放。我的注意力還是要放在怎麼防止肝轉移上。第二，既然在我們看到之前過繼免疫就已經啟動並殺死了原發灶，我就喪失了獲得維持這個免疫必須的抗原來源。也就是說我沒有把握保證讓目前還在工作的抗腫瘤免疫長期維持下去。但我有很大的把握認為這個免疫起碼還可以在維持一段時間，比如說半年。半年以後我們必須想其他辦法防止肝轉移的出現。唯一可行的辦法就是化療。第三，在沒有原發灶生存腫瘤的前提下，化療的目的就是為了殺死剛剛形成血供的微小轉移灶。化療即殺不死已經形成擴散營養的大腫瘤，也殺不死沒有形成血供的擴散單細胞。出於這個考慮，化療的「療程」就可以間歇化。這樣的好處是可以長期進行下去。就像是看守一條河，如果過河需要一小時，那麼我只需要在不到一小時的時候打開照明發現渡河的敵人並掃射消滅。第四，以擴散灶出現頻率呈L曲線遞減的動力學規律，最初的半年到一年是關鍵，後面的頻率會急速下降。最初的半年有過繼免疫看著，接下來的半年有化療輔助過繼免疫。所以頻率上我考慮可以做一個月，休息一個月，先做4個月評估一下效果再說。這樣如果能過扛過一年，我的感覺後面的情況會更好。如果能扛過兩年，就有可能長期存活。即便將來出現單個轉移灶，也有可能是孤立偶然現象造成（偶然形成血供），不會輕易形成二次擴散（因為缺少血供因子）。這樣就可以儘快打掉單獨的擴散灶，再次爭取長期生存。這就是我在去年10月份做的計劃。　　半年過去了，情況基本上符合我的判斷（但也有出乎意料的地方）。首先激素治療一個月後停止。到了12月底的時候膽紅素不斷升高，有黃疸的危險，病人狀態也開始惡化。我們採取了引流措施。不放支架的原因是考慮到病人長期生存，支架壽命可能不夠。另外支架可以在以後隨時放置。病人狀態在引流後轉好。春節後，我們決定根絕PET-CT是否顯示肝轉移開始化療。結果是沒有肝轉移（原發灶大小代謝穩定）。化療採取標準建擇單葯（1，8天方案）。第一個療程期間病人出現高炎症（以及相應的「副作用」）。這個出乎我的預料，說明有相當數量的腫瘤細胞死亡。這個當然有助於過繼免疫的激活，但也有造成耐受的危險。為了防止耐受，我們採取了危險信號的配合。一個月後，我們開始了第二次建擇的化療。這一次沒有了炎症，白細胞最低降到了1.2（沒有生白，採取了抗生素預防治療）。一周後血象回升到2.3。這個血型的緩慢回升暗示已經沒有腫瘤細胞死亡以及其他促進炎症的因素存在。於此對應，病人自我感覺良好。下一次的化療應該是在6月了。之後在7月會再做一次PET-CT觀察肝轉移是否出現。從第一次化療出現炎症的情況來看，有可能過繼免疫得到了一次「餵養」，但願可以再堅持半年。抗腫瘤的免疫最初是如何啟動的？我對這個問題一直感興趣，但也沒有好的令我滿意的答案。曾經有過一個閃了一下火花的實驗，講的是在小鼠身上接種腫瘤時如果用培養的細胞，小鼠很快在接種後產生免疫識別priming,也就是啟動的概念），但如果是直接移植一小塊已經長成的腫瘤組織，則機體不產生明顯的識別。這個觀察的潛台詞是說成塊的腫瘤無法釋放抗原或者無法被抗原呈遞細胞抓住，所以免疫看不見它。這個可以解釋如果一個單個的細胞癌化了，開始從一個變兩個這個過程，即便有再多潛在的抗原存在，只要不死，免疫就看不見，就成了我們臨床上的原發灶。我雖然覺得這個試驗很漂亮，觀察也很「乾淨」，但我們重複不出來這個結果。在我們的腫瘤模型中，無論是培養的細胞，還是已經長成的腫塊，都可以在宿主身上很快啟動一個識別。如果我也必須相信那邊的試驗結果的話，就只能得出識別與否與培養或者腫塊接種無關，而是與腫瘤模型有關的結論。我現在的看法是出來有沒有抗原這個最大前提之外，抗原必須釋放出來。也就是說必須有死亡。在單細胞集合接種的時候，大多數接種的細胞都會死掉（沒有營養和血供），造成局部創傷的假象及炎症，幫助了特異性免疫識別的啟動。在團塊接種的時候，因為不同的腫瘤有不同的血供條件，所以想人家當初試驗用的那個模型一定是腫塊接種的時候死亡很少，所以免疫看不見。我們的模型在使用腫塊的時候死亡很多，啟動了識別。把這個解釋應用到病人身上就會有各種可能了。有的腫瘤原發灶生成不久由於血供不好，血管坍塌等因素很小的時候就會出現癌細胞死亡及炎症，導致了早期識別和攻擊。也有的腫瘤從開始血供就很「工整」，很少細胞死亡，直到長到一定程度實在供血不足的時候出現中心壞死，造成炎症和識別。當然也有供血如此之完美，原發灶巨大而沒有壞死的情況。大家一定要問到底哪一種情況預後好呢？其實按照每種情況具體分析一下就可以看出沒有直接可

比性。就拿很晚才會識別的腫瘤來說，一旦識別，抗原量就是很大的，啟動的應答就會更強，加上壞死的局部環境可能誘發一些危險信號，這個抗腫瘤免疫的存在強度很可能遠高於那些腫瘤很小時就啟動的應答。我前面講過，減負治療時激活的免疫強度直接與預存的強度成正比。所以這時候對一個大的原發灶的治療效果因為強大的免疫參與反而會優於對一個小原發灶的治療效果。我們的動物實驗中經常可以看到同一個實驗組的荷瘤鼠當中有的大腫瘤對治療的應答反而好於小腫瘤。臨床上類似的觀察也很多，所以醫生不敢說誰的腫瘤小，誰的應答就好。反過來說，一個很早由於供血差腫瘤死亡多造成免疫識別的原發灶，可能早早就在我們不知不覺當中被免疫消滅了（我相信這類情況在每個人身上都發生過）。所以說還是具體情況具體分析，不是一個病。從大多數病人帶著原發灶可以生存至少一兩年的事實判斷，每個人都在不同的時期由於不同的環境啟動了不同程度的免疫識別，轉化成共存免疫，為後來的治療埋下了伏筆。開玩笑地講，一個病人的命就是這樣決定了。【有幾個問題請教樓主：　　1、化療靠殺死癌細胞激發特異性免疫，為什麼癌細胞死了之後才能成為抗原，而活著的時候不行？　　2、既然都是靠殺死的癌細胞來激發免疫，那隻要能毒死癌細胞的就可以，為什麼存在只針對某些癌症有效的化療葯？　　3、按照樓主的理論，術後長期服用化療藥物應該對預防癌症複發有好處，但是服用的劑量和周期應該怎麼控制，樓主有沒有一些insight？】

　　回答問題：　　1）腫瘤細胞只有死了才能釋放抗原是因為抗原一般是細胞內任何一個蛋白質其中的一小段。在蛋白質完整的情況下，這個其中的一小段不能做抗原被識別，只有當蛋白質被降解的時候財最有可能把其中的一小段作為抗原嵌入每個人特異的HLA分子中送到相比表面去接受T細胞識別。　　2）當然是只要是能殺死腫瘤細胞的手段都有可能釋放抗原。比如說燒死（射頻），毒死（化療），凍死（冷凍），固定（酒精），射線（放療），餓死（血管封閉）等等手段都證明在一部分病人身上有效。所謂有效，除了免疫接入外，直接的殺傷都不會長久，甚至往往極大地刺激腫瘤細胞反彈瘋狂增長。至於為什麼存在只針對某些腫瘤的阿化療葯一說是不對的。沒有證據表明肺癌常用的化療葯就不會在結腸癌有效。只不過是有效率低一些罷了。對於某個病人的癌細胞來說，也許最不著邊的某個殺死腫瘤的方式就是最有可能釋放抗原的機會。只是我們幾乎無法預測罷了。總結來說：沒有隻能針對某一個癌症的化療葯。　　3）我說過術後化療的道理，但同時也明確指出目前的用法不可能長期使用。沒有人能扛過8個療程不間斷的化療。間歇化療的想法建立在消滅剛剛形成血供的擴散灶這一假設上。但實際應用起來需要大量的臨床摸索才能找到規律（或者無規律）。我的想法是最好能把化療在2年內合理分配，前緊後松。但具體實行起來能不能做到要要看具體是什麼葯，有沒有積累劑量限制等逐項因素，不能一概而論。大家一直在等著看我是不是有什麼「神招」，可以一攬子解決癌症的問題。怎麼可能呢？我說過癌症不是一個病，每個病人都可能不同。怎麼會有什麼一攬子解決方案？如果到了今天還有誰幻想著找到一個葯來殺死所有的癌細胞，我只好說他根本不知道臨床上是個什麼情況。恰恰就是這種嚴重的臨床與研究的脫節造成了這幾十年來的彎路。試想一個在實驗室里把各種藥物加到培養瓶的腫瘤細胞里觀察殺傷的博士生怎麼會明白到了癌症晚期，越殺腫瘤越傷病人的道理呢？曾經有個笑話，說一個新進實驗室的年輕人第一天做藥物篩選就發現了好幾個完全毒死了腫瘤細胞的合成化合物。他激動地跑去告訴導師，奇怪自己運氣怎麼就這麼好？導師並不激動，平淡地說你把漂白粉加到腫瘤細胞培養液里也能完全毒死這些細胞。其實這個殺死腫瘤＝治癒癌症的直線思維方式過去統治了，現在還在統治著我們的研究方向，佔據著我們有限的研究經費和人力物力。比如說你知道有多少生物技術公司在津津樂道地研究著給予抗體的各種特異靶向藥物？你知道有多少大大小小的公司在不停地篩選各種針對某個蛋白激酶的小分子靶向藥物？有多少公司在不停地被創立去探索任何一種新的物理殺傷辦法（比如說光動力殺傷，前體藥物特異殺傷）。這些研究背後的思路是什麼？概括地說是兩個部分：1）以前的各種殺傷不夠「有效」，不夠「徹底」，所以沒有完成大業；2）我們的新發現就是要彌補這個缺陷，達到更準確，更有效，更徹底的殺傷（同時還沒有對正常細胞的非選擇性傷害）。就算有人成功地找到了一個「更有效」，「更徹底」，還不傷害正常細胞的殺傷手段，能解決我們的問題嗎？他們明白他們面臨的最大難題是什麼嗎？從這些研究的內容看，我不認為他們明白。那麼難題是什麼呢？我在這個帖子里已經探討過，但是大家不一定看得懂。那我就再說一遍（或者N遍）：難題是擴散灶在不確定的時間出現並快速誘發系統炎症和惡液質以及死亡。就是說，是複發和轉移。雖然別人也說是「複發和轉移」，但他們不明白為什麼複發和轉移如此難對付，所以只是知道棘手，但不知道為什麼棘手。我跟他們的區別就在這裡：我知道為什麼不好辦。所以我知道要千方百計地去防止擴散灶的出現和誘發的炎症。而我們發現最好的辦法還是要靠自身曾經存在的特異性抗腫瘤免疫應答。剩下的問題就是如何檢測，保住，放大，利用這個應答的問題了。難道不是這麼回事嗎？比如說回答這個問題：為什麼原發肝癌有些很大也沒有嚴重的疼痛和梗阻（膽管），肝外轉移以及惡液質死亡等經常在繼發性肝癌（肝轉移）中看到的現象。難道同樣大小的腫瘤和腫瘤不同？為什麼原發性肝癌可以做肝移植而繼發性肝轉移就「禁止」做肝移植？當然是臨床發現繼發性肝癌根本就治不了。化療不行，介入不行，肝移植也不行。但這只是個觀察，不是解釋。我問過多個肝膽外科的專家們，沒人能給我一個合理的答案。現在你們都看了我的帖子，如果真看懂了，你們就能夠回答這個問題了（千萬不要去醫院賣弄，會嚇著醫生的，以為碰上高人，就不管你的病人了）。那麼原發性肝癌最大的問題是什麼？還是複發和轉移對吧。那為什麼不做手術的時候幾年都沒死人，做了手術只要出現複發和轉移很快（3－6個月）就會死人？我的解釋（在講肝移植射頻減負的時候講過）是肝臟是免疫豁免器官，不允許啟動免疫識別，只允許免疫攻擊。所以原發的肝癌在肝臟內不會啟動免疫識別。但是有可能大多數肝癌由於沒有這個免疫壓力選擇，所以可以有非常高的免疫原性。高到只要出了肝臟在外周很快就被識別了。但是僅靠擴散出去的癌細胞數量不夠，抗原量不夠，不能維持一個強大到可以回到肝內徹底消滅原發灶的免疫應答，但又可以維持一個在肝外消滅擴散灶的應答。這樣就形成了一個腫瘤躲在肝內，免疫看住肝外的平衡。但是肝內腫瘤的生長最終會造成機械梗阻和壓迫，所以必須減負。肝移植之前如果使用射頻等手段大量殺死一批腫瘤，造成抗原流失到肝外刺激一下肝外的過繼免疫，結果就是這個激活的免疫回到肝內可以控制原發灶的反彈。反映到臨床上就是所謂的病灶縮小並穩定在縮小的狀態。那麼了解了這個情況，現在來看一個理想化的治療應該可以怎麼做。既然切除原發灶以後最大的隱患是免疫失去抗原變成失效，那麼我們就可以把切除的原發灶腫瘤並通過某種手段殺死然後保存。在術後的一段時間我們應該把保存的抗原（殺死的腫瘤）和疫苗佐劑混合後注射到皮下去維持原來就存在的那個肝外的抗腫瘤免疫應答，使之長期處於激活狀態，隨時消滅新出現的複發和轉移。人體的皮膚是最好的抗原呈遞器官，也是最敏感的激活免疫的位置。所以有可能使用很少一點腫瘤的碎片就能維持住肝外的抗腫瘤應答。根據擴散灶自發供血呈L曲線下降的規律，只要能在最初的一年到兩年維持住過繼免疫不衰亡，臨床治癒的可能性就變得很大了。其實發表的文獻中已經有過類似的嘗試，只不過做試驗的研究人員那時不是太清楚到底要幹什麼，所以做的有些欠考慮（抗原量和注射頻率等考）。即便是這樣，臨床效果還是比較明顯的。你們看，我不是反對手術，只是說手術要有目的，要清楚地明白手術的原因和目的（比如說取得抗原）。那樣的話，有時候有些本來指南不認為該做的手術從取得抗原的角度來看就變得有意義了。我的解釋（在講肝移植射頻減負的時候講過）是肝臟是免疫豁免器官，不允許啟動免疫識別，只允許免疫攻擊。所以原發的肝癌在肝臟內不會啟動免疫識別。但是有可能大多數肝癌由於沒有這個免疫壓力選擇，所以可以有非常高的免疫原性。高到只要出了肝臟在外周很快就被識別了。但是僅靠擴散出去的癌細胞數量不夠，抗原量不夠，不能維持一個強大到可以回到肝內徹底消滅原發灶的免疫應答，但又可以維持一個在肝外消滅擴散灶的應答。這......　　回答：　　1）肝臟的功能之一就是把來自腸道的營養物質分解/合成。腸道里的外源蛋白如此之多，不應該在分解過程中啟動免疫應答。所以肝臟裡面不容易啟動免疫應答（沒有淋巴結）。這個也是為什麼肝臟是最容易移植而不造成異體排斥的原因（70%以上的肝臟移植並不需要免疫抑製劑就可以存活）。　　2）肝臟內的腫瘤除非大量死亡，很難把抗原送到肝外去。即便大量死亡，也要看是不是能吸引血液里的抗原呈遞細胞進入肝臟腫瘤地區。死的方式似乎對抗原呈遞細胞的來去有很大影響。介入似乎就很差（把血供斷了，抗原呈遞細胞怎麼過去），射頻似乎很有效（燒傷誘發的炎症？）那麼是否可以認為，只要提供合適的腫瘤抗原和白介素，就可以源源不斷地產生腫瘤抗體，就可以殺滅腫瘤細胞？　　那樣的話，現在治療惡性腫瘤的關鍵問題是抑制先天應急免疫爆發所引起的惡液質？一旦非特異性免疫能夠被控制，那麼激發特異性免疫就可以根治惡性腫瘤了？　　樓上的朋友說的似乎沒有錯，只是有些輕鬆了。　　腫瘤抗原哪裡來呢？如果一個人發現了一個1－2公分的腫瘤來找我，問我要不要手術，我也犯難：一方面，循證醫學表明原發灶越小，手術治癒率越高。另一方面，手術不能保證就能治癒。如果這個腫瘤已經擴散了（99%的可能性），手術怎麼能切乾淨擴散呢？如果這些擴散形成供血怎麼辦？誰來看著它們？當然可以靠術後化療，但化療只能是做的時候有效，停下來就沒作用了。就算化療做了大半年，那以後怎麼辦？當然大家說你不是最相信免疫嗎。那就靠免疫吧。好，我們就按照這個思路走走看。免疫需要抗原，抗原來自腫瘤（原發灶），所以原發灶越小，抗原量就會越小。我如果把原發灶切了，除去做病理必須的材料，能剩下多少腫瘤我可以做成抗原呢？肯定不多。對於一個1－2公分的腫瘤，做病理就給全用了，根本不會給我剩下什麼。要不我就先不切，等腫瘤再長大一點（比如說5－6公分）？醫生和病人沒人會同意的（換成你你敢嗎？）。再說了，腫瘤越大，擴散也會越多，將來要對付的負擔也會增加。你們看，這就是治病時候要解決的很多具體問題，沒有那麼輕鬆。也不是掌握了原則就能馬上套用的。當然了，如果你的腫瘤足夠大，醫生也急著手術，你也可以拿到足夠的抗原，那就沒有什麼好猶豫的了。　　但是即便是這樣，頭疼的事還在後面呢。很多病人和家屬不懂癌症診斷的辦法和道理以及可信程度，我想在這裡簡單講講。憑什麼說一個人癌症？大家都知道做CT，看佔位，另外還有更粗一些的影像診斷，比如說X－光片，B超。再有就是所謂腫瘤標記物（像cea,ca-19-9等胃腸腫瘤指標物）。90%以上的情況，醫生憑著影像，腫瘤標記物和癥狀基本上可以判定癌症與否。如果說誤判，頂多是把良性當惡性，很少有反過來把惡性腫瘤漏掉的時候。從這麼多年的積累來看，如果只是想知道是否有惡性腫瘤生長，這些常見的診斷基本上夠了。但是如果想知道病情到底處於什麼狀態以便決定重大治療方案（手術，化療等）還需要加上PET-CT和穿刺病理兩項檢查。為什麼必要？這兩項檢查各有特點，回答某個專門問題。PET-CT的原理是用放射性標記的葡萄糖來標記體內高度代謝的點位。正常人體內的葡萄糖代謝比較均衡，唯一強烈的部位是大腦和心臟（腎臟和膀胱由於還貯存著喝下去的放射性葡萄糖液體所以會有非常高的信號）。如果有高度生長的腫瘤，就會顯示在腫瘤的部位有代謝信號升高的情況。如果同時伴隨CT上能看到的佔位（或者骨組織損毀），那就八九不離十了。但是僅僅是有高代謝信號不一定就是腫瘤，炎症中心的代謝信號有時甚至高過腫瘤。很多醫生不知道這個現象是因為不會有醫生要求有炎症的病人去做PET-CT，所以他們往往看到高代謝就認定全部是腫瘤。那麼怎麼知道到底是炎症還是腫瘤呢？這就要靠病理了。病理就是取假定是腫瘤部位的樣品做切片在顯微鏡下找癌細胞（或者其他細胞）。所以病理如果是陽性才是最有權威性的診斷。但病理如果沒有看到癌細胞是不是就沒有癌症？臨床經驗證明往往不是的（很多病理陰性的最終都死了），就是說病理只有在陽性結果的情況下完全可信，陰性結果的情況下不一定。為什麼會有陰性結果呢？有兩個可能：一個是人為因素，醫生經驗不足，取樣的地方不對（比如說進到大腫瘤的壞死內核就拿不到活細胞）。第二就是拿到的樣品位置應該沒問題（在生長表面），但確實看不到癌細胞或者正常組織（不該看到）。不只是一次，有寫做了兩次也還是沒有看到。就是說，一個是假陰性，另一個是真陰性。但即便是真陰性，不代表整個腫瘤團塊里就沒有活著的癌細胞，只是很少，很難抓到就是了。單憑PET－CT或者病理都不能得到一個完整的圖畫，但是如果兩個的檢測結果結合起來與癥狀和病史綜合考慮就可以得出正確的結論。比如說我接觸的一個病人做過結腸癌切除。兩年後在腹腔有一個包膜完整的腫塊出現了。做PET-CT顯示原發灶切口和腹腔腫塊有高代謝信號，符合轉移加複發的判斷。如果屬實，這個病人的預後會非常不好，預計生存期不應超過半年。但是原發灶手術吻合口做穿刺發現大量的炎症/免疫細胞。加上病人沒有任何系統炎症和體重下降，不符合癌症複發轉移後的常見情況。另外PET-CT顯示其他部位（肝臟，肺部，骨骼）沒有轉移灶。我們的綜合判斷就是兩個：1）吻合口有複發，腹腔有轉移；2）這個腹腔轉移灶自發啟動了新的抗腫瘤過繼免疫應答，導致了對這個轉移灶的圍剿（包膜）以及對吻合口複發的免疫清剿。在我們檢測的時候，高代謝信號在轉移灶那裡是腫瘤和抗腫瘤免疫打仗的總和，在吻合口基本上只剩下免疫攻擊和炎症細胞了。這樣的判斷符合病人沒有惡液質等複發轉移常見的癥狀，與過繼免疫可以調控系統炎症的規律也是符合的。腹腔的轉移灶切除後病理確診為結腸癌擴散灶。傳統的選擇一般是術後大劑量化療6個月。我根據綜合判斷認為一個能夠控制轉移灶不誘發系統炎症並基本上清光了複發部位腫瘤的免疫應答足以靠慣性支撐一年，沒有必要用大劑量術後化療去破化它。倒是在這個應答最終由於失去了抗原支撐衰竭以後應該採取間歇化療的手段再延長一年的保護期。這個例子就是為了說明為什麼我總是強調要綜合分析（特別是要看高質量的PET-CT來判斷腫瘤負擔和位置），不能只看CT佔位就下定論。再有就是對腫瘤標記物數值的解釋。大家查一下網上都有對這些標記物的解釋，往往都會提到不完全準確，但一般不講為什麼。大家在臨床實踐上看到的是腫瘤標記物一般是跟著病人情況惡化升高，隨著手術切除原發灶，化療應答等治療下降，自然認為是很準的。我想說的是，這些指標肯定有的時候代表了腫瘤發展的情況，有的時候不代表。關鍵的是要知道什麼時候應該相信這些指標什麼時候不要過於看重。我的觀察表明這些腫瘤標記物在較低的數值時可以反應腫瘤（特別是擴散灶）的發展。在很高的情況下基本上反應局部炎症而非腫瘤的情況。什麼是較低？我覺得大概是正常數值的10倍以下

。什麼是很高？100倍以上。所以大家不必看到某個檢查一下子腫瘤標記物很高就嚇暈了（當然病人實際感覺也一定會不舒服，跟高炎症有關），不一定是壞事呢。免疫攻擊肯定會造成局部炎症和標記物上升很高，能說是壞事嗎？化療一般情況下會把炎症壓下去，所以一般降低腫瘤標記物的數值。化療之後的那個讀數多少才會反應腫瘤實際負擔，但那些數值一般不是很高，所以我覺得沒什麼意義去計較每一次化驗數值上20%的波動。我一直也在懷疑為什麼胰腺癌惡性程度高於其他腫瘤。直線思維認為胰腺癌免疫原性最低（就是沒抗原），免疫無法識別控制它。但有些病例否認這個推斷。胰腺癌在診斷的時候有兩種情況：一種是原發灶伴隨肝轉移的；另一種是原發灶不伴隨肝轉移的。這前一種情況的確預後極差（6－9個月）；但後一種情況會好一些（1－2年），但還是會死於胰腺癌，只是緩了一些時間。這兩種胰腺癌難道不一樣嗎？好像也不是。後一種到了晚期病情發展跟前一種在確診以後幾乎一樣，也是很迅速，很棘手，典型的系統炎症（惡液質）。那麼我們能不能認為胰腺癌的兩種貌似不同的情況其實是整個病情發展的不同階段呢？就是說，第二種就診時沒有肝轉移的胰腺癌是「早期」，就診時已經肝轉移的胰腺癌是「晚期」。聽著像廢話（因為好像大家都是這麼認為的呀），其實不然。這個推斷的結論就是胰腺癌並非沒有抗原！（否則怎麼會有早期無擴散灶呢？）「早期」的胰腺癌受到免疫的制衡，臨床上的癥狀可能就是免疫對胰腺腫瘤的攻擊造成的呢。一個間接支持這一推斷的觀察來自臨床上很難區分胰腺炎與胰腺癌。這個是公開的「秘密」（因為每年都相當數量的誤診和由此導致的不必要手術）。要是胰腺癌都有肝轉移，還會有什麼分不開的，可見有相當一部分胰腺癌看著就像胰腺炎，甚至就是胰腺炎，只不過這個炎症的對象（或者說原因）就是腫瘤！但是這個免疫對腫瘤的攻擊不一定能夠完全消滅胰腺腫瘤，很多會在晚些時間喪失了免疫攻擊和控制，病情隨之迅速發展。那麼我是不是也可以認為那些診斷時就已經肝轉移的病例實際上已經在不知不覺當中走過了第一階段的免疫控制，進入了喪失免疫控制的第二階段呢？沒有證據表明我這個推斷不成立（有的話請指出來）。為什麼免疫攻擊不能徹底消滅病灶和轉移呢？我覺得這個因人而異。不敢說所有的免疫攻擊都沒能徹底消滅胰腺腫瘤，那些胰腺炎徹底痊癒的病人當中我就懷疑有些就是胰腺癌自愈的。但

我們現在要說的是不能自愈的。原因基本上還是因人而異，每個腫瘤抗原不同，免疫原性不同。一個強免疫原性的腫瘤會較早引起免疫的識別和攻擊，比一個弱免疫原性的腫瘤來得更容易被殲滅。加上腫瘤小，擴散少等因素，反映到臨床上就是「自愈」了。而免疫原性弱一些的腫瘤只有在長到一定程度才能提供足夠多的抗原以供識別。在這之前，擴散出去的癌細胞也會大大多於小腫瘤。另外由於腫瘤體積很大的時候供血相對不足，免疫攻擊時的覆蓋面就有可能有死角（即少數離血管太遠的癌細胞）。這個同化療難以殺死所有實體腫瘤是一個道理，是個物理問題。這一類情況反映到臨床上就是大腫瘤，高炎症。因為炎症高，所以黃疸，疼痛都出來了。那麼假如前一種「靜悄悄」的情況並沒有能夠清除原發灶全部的癌細胞（更不要說擴散出去的癌細胞了），那麼等到免疫因為再也看不到抗原逐漸衰竭之後再複發的腫瘤就成了我們看到的那種一確診就已經肝轉移的病例了。從確診到死亡也許只是6個月，但如果從腫瘤原發到死亡也許已經數年，比起另一種確診時沒有肝轉移的病例，其實總生存期是更長，只是有一大段我們沒有看到罷了。因為就診後生存期短就認為這個病人的胰腺癌沒有抗原就不對了。　　想清楚了抗原的問題，現在再來回答是不是可以在這些晚期病人體內重啟已經衰竭的抗瘤過繼免疫。原則上說，如果一個免疫在衰竭前留下了「記憶」，那麼這個免疫就可以在有了抗原刺激的時候恢復。但是如果一個免疫沒有留下記憶，甚至是留下了耐受（就是不準攻擊的記憶），那麼抗原是否存在就沒有意義了。對於複發和轉移的腫瘤來說，能不能啟動原來的那個免疫受到兩個方面的影響：一個是系統炎症是否存在？有惡液質就很難啟動過繼免疫。這一點不難判斷。另一個是是否存有記憶？沒有記憶或者耐受的情況就很難啟動過繼免疫。這一點不好判斷，只能嘗試之後有了正結果才能判斷。那麼有沒有晚期胰腺癌病人重啟了過繼免疫，受益於免疫的保護而延長了生存呢？肯定有。舉個例子，大家都知道胰腺癌的化療藥物建擇。建擇之所以得到批准在胰腺癌病人身上使用，一定是因為證明了有效。什麼叫「有效」？每個使用建擇的病人都得到了2個月的延長生存叫有效；20%的病人使用了建擇後大幅度延長了生存，而剩下的大多數病人只有暫時的緩解也叫有效。到底是哪一種？我專門就此跟胰腺癌的專家探討過，被告知是第二種情況，即少數病人的十分有效給出了藥物總體有效的臨床結果。這個少數病人的十分有效（長期有效）除了免疫的啟動以外就很難解釋了。這個免疫是如何啟動的？我的看法是靠建擇的暫時抗惡液質效果來達到的。當然化療葯殺死了腫瘤，釋放了更多的抗原也有作用，但關鍵是抗惡液質。我這麼說是因為能殺死胰腺癌細胞的化療葯很多，直接殺傷不比建擇差，可就是建擇在胰腺癌晚期病人身上效果相對最好。這與晚期胰腺癌病人大多數都有惡液質，而建擇比起其他化療葯抗惡液質的效果最明顯應該有關係。我前面說過，惡液質的存在會妨礙過繼免疫的啟動。所以抑制了惡液質就可能為過繼免疫的重啟提供機會（當然前提是有免疫記憶）。所以我認為那臨床上對建擇有明顯應答的少數晚期胰腺癌病人即屬於免疫重啟的例子。先緩解一下氣氛，講講我們最近做完的一個試驗吧。這個試驗的初衷來自對化療耐葯現象的觀察。所謂耐葯就是同樣的腫瘤一般第一次化療有效但無法根治複發後，第二次再用同樣的化療方案效果就會明顯下降（甚至無效）。這個是臨床上的一個大問題。但是對這個現象的理解和解釋卻可能南轅北轍。比如說主流醫學目前「流行」的解釋是藥物的毒性選擇了耐葯「株」的生存，進而導致了複發腫瘤由本身就耐葯的腫瘤細胞組成，使用同樣的藥物自然不可能有效。我們的解釋是既然化療的療效很大一部分來自被化療殺死的腫瘤激活的免疫，那麼化療的沒療效也是由於免疫不再參與。不參與的最可能原因是衰竭或者耐受。以前已經試驗證明了「耐葯」的腫瘤其實不耐葯，換個新的宿主照樣敏感。所以我們要做的就是回答兩點：1）免疫為什麼在二次化療時不再參與對腫瘤的攻擊；2）有什麼辦法防範或者改變免疫在化療中的走向，使之不再衰竭或者耐受。我們早先的化療加危險信號的聯合治療已經證明我們可以吧本來走不了多遠的抗腫瘤免疫應答持續化，甚至達到治癒很大的腫瘤負擔（第二頁的圖上有證明）。這個就可以用來防止第一次化療後免疫的衰竭和耐受。但是臨床上的情況是：大多數病人在接受一般化療（沒有危險信號的配合），往往達不到治癒的程度，只能達到部分緩解，然後就是複發和更快的惡化以及不再對二次治療應答。對這種情況（即已經形成了部分衰竭和耐受），能不能在以後的治療中逆轉？這個答案直接與臨床應用關係緊密。所以我們設計了這樣一個試驗：首先對較大的腫瘤進行一次化療（不會治癒），然後在複發腫瘤上進行如下兩組對比：一組是傳統的二次化療（敢肯定效果不好）；另一組是化療再加上危險信號。試驗結果表明加上危險信號的確可以治癒大約一半的腫瘤。但有些腫瘤對這個加了危險信號的二次治療也幾乎沒有任何應答（與傳統的二次化療一樣）。於是我們就對這些二次治療無應答的腫瘤進行了第三

次治療。到了這個時候，腫瘤負擔由於兩次治療後的反彈已經遠遠超過了第一次治療的大小。我們做過的最大負擔可以在24－28毫米直徑大小。在小鼠身上，這個大小相當於身體的20%了，可以用「巨大」來形容。可是奇蹟在這時候發生了：大多數接受屢次（有過四次治療的）治療的腫瘤雖然越治越大，但最終能夠被治癒。由於我們以前就知道化療前的預存免疫強度是決定化療後抗腫瘤免疫強度（因此療效）的最重要因素，所以我們這個試驗的解釋就是隨著每一次治療，一個已經在第一次化療後衰竭的預存免疫被之後的多次治療再次抬起來並形成了上台階式的記憶，給以後的治療創造了條件。這樣在化療後免疫強度不夠佔上風的時候表面上沒有應答，但實際上預存免疫被上高了數倍（或者數十倍），給下一次的治療鋪好了台階，直到有一天這個預存免疫被激活後能夠佔上風，把巨大的腫瘤負擔壓下去並全殲。這個試驗的結果有三個意義：1）結果再次表明所謂的直接耐葯解釋是不正確的，否則根本無法解釋為什麼在第三次甚至第四次化療時能夠達到一舉全殲的效果。根據主流的理論，隨著重複化療的實施，腫瘤只能是更加耐葯，更加不應答才對。2）我們有可能逆轉一次化療後造成的免疫疲軟。3）腫瘤負擔不是問題，只要免疫能起來多大都能解決。首先術後化療跟激活免疫完全沒有關係。為什麼這麼說？手術把腫瘤抗原的最大來源切斷了，化療還怎麼殺死……　　請教，可否以你個人的觀點分析一下喬布斯從得知患癌到死亡的一系列治療程序中是哪一方面使用的治療措施不適用導致的？或如果以他作為一個例子，該如何治療？謝謝。　　你給我出了難題。喬布斯是名人，但治病這個東西還是有隱私的，不可能旁人都能知道。如果僅僅根據公開報道的治療經歷做出評判，對治療醫生不公平（因為也許有些治療和診斷做了，但沒有報道呢？）。但是喬布斯的病例跟我們接觸過的一個病人的情況很類似（特別是確診後拒絕手術和後來的肝移植的情況），倒是可以分享一下。　　這個病人也是確診為胰腺神經內分泌腫瘤。這是胰腺癌里預後比較好的腫瘤大約佔胰腺癌的7%，但是絕大多數病人還是會死於這個腫瘤的轉移灶，只不過比較慢（3－7年）罷了。我們這個病人最初的診斷是普通胰腺癌，沒有手術機會，病人因此放棄治療多達兩年。但後來確診為無功能的神經內分泌腫瘤（因為病人的腫瘤發展很慢，不像典型的胰腺癌），認為可以手術，於是做了胰腺和十二指腸的切除手術（根治手術）。手術後3年出現了肝轉移。於是做了半年化療，療效顯著。停葯一年後肝部腫瘤再次複發，於是再次化療，應答仍然有，但已經不完全，於是繼續了維持性化療加阿瓦斯汀進行控制。腫瘤在這個過程中緩慢發展，負擔高達肝臟的50%。但奇怪的是病人沒有肝外的其他轉移，也只有輕度的惡液質。我們層懷疑病人有較好的肝外共存抗腫瘤免疫，也做過一些不成熟的測試（結構陽性）。我們考慮過給病人進行化療加危險信號的治療，但由於各種原因未能實施。這時病人找到國外一家臨床試驗準備接受最新的抗體靶向治療。這個治療的原理是在識別內分泌腫瘤的特異抗體上加裝了高射線分子。由於病人的測試表明抗體與他的腫瘤結合「完美」，這個辦法不失為最佳治療方案了。但是病人接受一個療程的靶向治療之後很快出現嚴重的惡液質以及腹水，程度超過任何以前的化療（我們都認為病人即將死亡）。但在ICU的支持下病人居然在兩周後起死回生。腫瘤負擔有明顯下降，但沒有完全緩解。在這種情況下，只好放棄繼續靶向治療，轉而考慮肝移植。在肝移植的時候，病人的腫瘤負擔高達肝臟體積的80%以上（但肝外無其他轉移灶）。病人開始出現惡液質，肝區疼痛以及其他併發症。如果沒有移植，病人預計生存期不會超過3個月。移植後病人情況穩定，但一年後出現肝外以及肝內病灶。再次化療效果不好，兩年後病人死於惡液質（心肺衰竭）。從最初的診斷髮現到死亡，病人一共生存了9年多。　　這個病例里我覺得病人得益於最初的「誤診」，就是沒有「及時」手術。首先這帶瘤生存的兩年並沒有造成任何明顯的生活質量下降。再者這兩年未必就「耽誤」了他的時機。其他更多的在已發現就進行了手術的病人存活期也就是3－5年，說明早手術不一定就能治癒（同濟事實是基本上不能治癒）。那麼從免疫的角度來看這兩年抗原的持續擴大維持了一個相對高的抗腫瘤共存免疫，使得手術後的無病生存期（就是轉移灶出來的時間）由於這個相對較強的過繼免疫而得以延長（3年）。不僅如此，這個過繼免疫也是後來兩次化療得以應答完好的根基。沒有前兩年的「養」，我不敢說結果會更好。那麼喬布斯拖延手術是不是也是他生存期超過其他類似病人的原因之一呢？只有天知道了。　　另外這個病例的三大遺憾如下：1）我們沒有能夠收集到原發灶的組織來製備抗原；2）我們沒有能夠在最初的化療進行免疫干預（比如說加上危險信號）；3）我們沒有能夠利用肝移植留下的大量腫瘤組織製備抗原並在移植後進行免疫。我不是說喬布斯的醫生什麼都沒做，更不會有你所謂的「不當措施」。他們是嚴格按照「指南」行事（否則會有股民訴訟和法律責任），所以我懷疑會進行我說的這些額外的治療手段。但我相信喬布斯的醫生已經是世界最好的了，斯坦福醫學院也是世界著名學府，有眾多的臨床試驗在進行。也許他們給了他其他試驗治療而我們不知道罷了。不過作為一個大上市公司的董事長，他的治療是要董事會「批准」的，基本上不可能接受風險高的試驗治療。道理是如果他死於試驗治療，股票暴跌，股民會告董事會瞎鬧不是？如果是「標準」治療，死了人沒有責任，股民也不能打官司。當然，有些股民曾喊著要告蘋果不早點督促喬布斯手術，如果做了就好了。那個官司基本上不成立，除非喬布斯的不儘快手術造成了他的短命（恰恰相反）。既然有些人認為我的理念有很多中醫的成分，那麼我就說說為什麼。首先在我眼裡，這些否定和肯定中醫的爭論之所以發生，在於爭論的雙方沒有搞清楚爭論的是不是一個東西。我們通常說不應該拿蘋果和梨做比較，中西醫的比較跟這個很相似。我拿國醫老前輩張錫純舉的例子來說明一下：火車能跑是因為有車輪和其他硬體；火車能跑也是因為有能量。車輪是可見的，是個「器物」（形而之下謂之器），動能是無形的，不可見的（形而之上謂之道）。但是火車離了車輪不行，離了能量也不行。你能把衡量車輪的一套數據法（尺寸和重量）拿來衡量能量嗎？你量不出來就說不存在嗎？人是注重眼見為實的，西方科學就是基於這個最樸素的唯物主義基礎之上的，也是最直接，最容易被接受的直觀學說。而中醫或者西方哲學是基於由所見而推及所不見的一套方法之上的，就像能量學是基於熱量和功的單位衡量。中醫的理論和行醫思路是基於對身體運行「規律」的探索、至於用什麼符號（或者語言）來描述這個看不見摸不著的規律，那是另一回事。難道說我把金木水火土五個符號換成ABCDE來描述就更合理？難道說中醫說「氣」你就非要理解為空氣的氣？批中醫只能在中醫的概念里來批才會服人。至於治病，目前的事實是西醫的普遍療效超過中醫。但這個是有原因的，不代表最好的中醫比最好的西醫療效差，只是代表一般的中醫比一般的西醫療效差。誰都知道近代已經沒有什麼真正意義上的中醫了，大多數中醫科的醫生並沒有掌握中醫的真諦，而是隨著西醫「對症下藥」的原則，照著指南開中藥方的技師而已。要是取締這一類中醫，我覺得也無可厚非。但是如果認為整個中醫就是騙人，是玄學那就是另一回事了。有些疑難症，慢性病還真的是中醫更有優勢。就是急症，像落枕，腰肩扭傷，包括上火造成的牙疼中醫都有遠比西醫要塊的療效（我指的是高手）。最後說一下我對中醫的評判。中醫里有三個水平。低級的是對症下藥的，網上搜搜都能開藥。比如說搜一下「便秘吃什麼中藥」。這個水平只是用了中藥，根本沒明白什麼是中醫。中級的知道治病的關鍵不在於治標（癥狀）而在於判斷機體的系統出現什麼樣的偏差（比如說陽盛的癥狀是由於陽盛，還是失陰？）並嘗試著「扶正」。這個水平已經觸及到中醫的思路了，但用藥上還是有「八股」之風。碰到難症也是束手無策，不明白為什麼就扶不正？高手是不僅知道偏差在哪裡，還知道如何拉回來。要做到這一步往往因人而異，並且還是需要首先對症，只是在對症的同時或者之後開始扶正。請問危險信號是在化療同時進行的嗎？是皮下注射還是口服一些藥物？　　危險信號在自然感染的時候是在抗原出現的同一地點出現，可以修飾抗原附近引流的淋巴結裡面的T細胞。根據這個，最理想的當然是能夠給到腫瘤附近的淋巴結。那樣的話，很小的劑量就足夠了。但是真正實施的時候不一定容易做到。比如說結腸癌，很難直接把因子送到原發灶附近的淋巴結。所以真正實施的時候只能根據情況盡量局部化。實在不方便就只好全身給。但那樣的話劑量就要高，副作用也會高。　　危險信號一般是指抗原呈遞細胞（樹突細胞）上的陀樣受體受到特殊外源物質刺激是釋放的一些蛋白質因子。由於是蛋白質，這些因子不能口服，只能注射（包括靜脈或者皮下，或者穿刺到腫瘤部位）。癌細胞表達一些胚胎基因是事實，也是為什麼癌細胞會有抗原的一個重要來源（因為這些胚胎蛋白質早在免疫建立之前就不再表達了，所以免疫從來就「沒見過」。沒見過就意味著有可能被識別成抗原）。　　但是這個發現並不一定就指明了消滅癌細胞的最佳途徑。比如說封閉無氧代謝途徑這一思路，如何實現呢？葡萄糖永遠在血液里並高於一定濃度（所以我們不會休克）。你如何讓血液里的葡萄糖不進入癌細胞呢？與其說找個辦法在癌細胞內阻斷葡萄糖的利用，不如直接下毒得了。要不幹脆把血管掐死。可這些手段都試過了，不好使。　　我喜歡Coley醫生的那句話：（大意是）大自然總是向我們揭示她深層的秘密。只要我們認真去追尋（大自然的揭示），我們就可以找到解決癌症的辦法。Coley說這句話的場合是在討論那個由於術後感染而導致了癌症自愈的病例。相比之後一個多世紀以來人們的各種治癌「發明」，我還是更看好大自然已經證明給我們的解決辦法。【一年前病人急劇消瘦，左腹部痛，增強CT顯示胰腺尾部有腫瘤，似乎是瀰漫性的，從尾部長到胰腺體中部了，累及周圍的後腹膜淋巴結，腹主動脈附近淋巴結等等部位，同時左側鎖骨附近發現有兩處腫塊，不痛不癢。去年9月份接受胰腺部位的高精度放射治療，治療後，病人的狀態明顯好轉，CT上看不到胰腺部位的腫瘤了。但是去年12月份開始，脖子上出現淋巴結腫大，經過普通放射治療後，消除了脖子上的腫塊。去年12月底開始，病人訴說肚臍眼附近疼痛、胃部區域疼痛，2月的CT顯示腹部新生了一處腫瘤，靠近肚臍眼右側的腹主動脈，醫生建議化學治療，2月底採用吉西他濱靜脈滴注，1,8天用藥，每次0.85的劑量。化療後，病情就急速惡化了，3月份明顯貧血癥狀，但是白細胞始終偏高，病人行走吃力，4月初CT發現胰腺部位的腫瘤又長出來了，擠壓了脾，病人開始頻繁嘔吐，吃不下東西，5月份CT檢查發現腦轉移，5月份病人開始出現了樓主說的炎症血象，同時肺部出現了感染，咳痰，化驗痰後，醫生說是卧床太久導致的墜積性肺炎。醫生開始給病人用抗生素消炎，左氧氟沙星，他唑巴坦針，頭孢等等，病人咳痰的現象好轉，但仍然是白細胞很高，20左右，甚至超過20，中性粒細胞的比例也在90%左右，乃至超過90%。病人極度虛弱了，醫生說病人的生命隨時可以終結。。。】胰尾處接近脾門有不明陰影，醫生不能確定是不是腫瘤，這樣的情況哪裡治療好，真心求求各位知道的幫幫忙。　　就這個病例我說說癌症的「確診」。　　一般人以為癌症是非常容易確定的，因為「長了一個東西」。但是實際上不那麼容易。有很多時候雖然CT看到了佔位（就是有個東西），但佔位不一定就是癌症，甚至不一定就是腫瘤。所以臨床上以病理切片看到癌細胞為最終確診依據。這個沒有什麼不對。只要看到了癌細胞那就一定是癌。但反過來不一定成立：即看不到癌細胞就不是癌症。我覺得對癌症的認定不一定就要規定「硬指標」，不一定非要拿到病理結果才承認是惡性腫瘤。起碼作為臨床醫生應該嘗試綜合判斷。除了佔位（CT），代謝的活躍程度（PET-CT），腫瘤標記物的水平（驗血），臨床癥狀等都可以作為判斷的輔助依據。　　從免疫的角度來解釋一些不活躍的原發灶就會認為原發灶受到了免疫的識別甚至強烈的攻擊，結果大部分癌細胞死了，剩下的少部分不一定靠穿刺就能碰上。結果可能看不到癌細胞。這種情況往往也會反映在以放射性葡萄糖標記的PET-CT檢查當中，即看不到明顯的，有焦點的代謝升高病灶。那我們可以認為不是癌症嗎？臨床實踐證明不可以。有些憑穿刺看不到癌細胞病理的病人一樣會在稍晚些時候出現轉移灶而迅速死亡。那麼道理是什麼？為什麼看不到癌細胞還是癌症？我認為原因就在擴散發生於原發灶死亡之前。即便是原發灶不再活躍，過了一段時間後當殺死原發灶的抗腫瘤免疫由於看不到抗原而衰竭之後，擴散灶就可能出現並迅速導致惡液質以及死亡。所以如果因為原發灶沒有看到癌細胞就不予確診，那麼除了等待就不會採取任何手段。在發現擴散灶以後很多治療基本上就已經無效了。　　當然，很多情況下憑著影像上的佔位，驗血中腫瘤標記物的大幅度升高以及放射性葡萄糖標記(PET-CT)基本上大多數癌症是可以確定的。是否在這些檢驗都是明確指向癌症的情況下還要穿刺呢？我認為可以商榷。講個病例，為的是說明在碰到具體病人時我是如何考慮原發灶和轉移灶之間關係的。　　有個病人由於創傷長了肉瘤手術一年多後局部複發。肉瘤的特點是初診時一般沒有轉移，原因我想是由於看得見，發現「早」的緣故。但是肉瘤很多不能夠靠手術治癒。雖然手術病例表明切緣陰性（切乾淨了），但是往往會在1－3年出現複發。如果是截肢，那麼就在截肢處出現「複發」（應該叫局部轉移才對）。當然，肉瘤幾乎不可能直接造成生命危險（比如肢體肉瘤），所以病人最終仍然是死於遠端擴散轉移灶。在給這個病人會診當中，我問病人為什麼不願意再次手術？答曰：醫生說還會複發。再問：如果不再複發呢？答曰：那就最好手術。下來後我問在場的醫生們：你們認為最好的治療是什麼？回答也是跟病人的想法一樣。那麼我就看到從醫生到病人都急著把一個幾乎不會影響到任何生理功能的體表腫瘤拿掉的心態。我問醫生們：就算我們可以把這個腫瘤切掉，這麼做怎麼防止將來出現致命的轉移灶呢？靜場。。。。。

　　我看見腫瘤病人首先要弄清楚的兩個問題：　　1）這個病人有沒有抗腫瘤免疫應答？目前這個應答處於什麼狀態？　　2）做什麼能防止將來轉移灶的出現？　　對這個病例，我看到的不光是身上的那個腫瘤，還是一個有著極易接觸和操作的抗原來源。我還要搞清楚有沒有全身擴散和轉移，有沒有惡液質，以前的治療史和應答情況。把所有的情況搞清楚以後，我還是要回答以上的那兩個問題。首先是病人有沒有一個抗腫瘤的共存免疫？按說原發灶手術後複發的事實應該是排除了原有抗腫瘤免疫能持續控制擴散灶的可能。但是考慮到肉瘤的惡性程度高，在沒有免疫應答的情況下病情發展應該很快。現在雖然複發，但根據複發灶的大小和生長時間以及沒有遠端擴散和惡液質等情況，我認為目前很可能存在一個抗腫瘤的共存免疫。這個免疫是否是以前原發灶激活的那個免疫的再延續，還是複發病灶再次激活的另一個應答我不好說。但是由於複發病灶不誘發惡液質，所以有足夠的時間可能再次啟動一個免疫應答。如果是這樣的話，那麼表明原發灶激活的那個免疫沒有耐受，只是衰竭了。現在的複發病灶如果伴有共存免疫，可以把它看成原發灶（從免疫角度看）。第二個問題就是如何來防止早晚要出現的擴散灶？在這種情況下，簡單手術切除就不是最好的辦法了。最理想的治療應該是利用局部殺傷（比如說放療）來釋放原發灶的抗原，激活共存免疫。在激活的狀態下使用危險信號來修飾免疫應答走向和留下長期記憶。如果治療奏效，我們應該看到病灶的持續緩慢減負，同時不會出現轉移灶。如果如此，那麼在將來的某個時候再用手術最後清理乾淨病灶部位來完成整個治療。由於治療會留下一個相對長期的免疫記憶（就像疫苗一樣），即便是不能根治，病人的無病灶生存應該遠遠高於普通手術的情況。當然，這是在談理想的治療和效果，實際上是否會是這樣會因人而異。比如說，如果病人對抗原釋放的免疫治療不應答怎麼辦？原因可以是多重的，但主要應該是三個：一是沒有共存免疫來應答抗原；二是沒有釋放出可以識別的抗原；三是免疫提升的水平還不夠高，所以表面上看不出來巨大的療效。對於第一種情況，病人本身根本不具備將來有可能控制擴散灶的免疫，最好的辦法就是靠手術切除後用間歇化療殺死新生的擴散灶來維持盡量長的時間。第二種情況可以靠換一種抗原釋放的辦法來再次嘗試。第三種情況可以在下一次重複中得到解決（所謂的上台階）。到底是由於哪一種情況造成的治療應答不理想就要根據應答前後的表現具體分析了。但不論是將來使用何種手段，其中心思想依舊是如何防止轉移灶的出現。就像我對醫生朋友都強調的制定癌症治療方案的三大優先考慮那樣（如果非要羅列出三個的話）：1）轉移灶；2）轉移灶；3）還是轉移灶。也就是說如何解決（注意：不是利用）原發灶幾乎不在我的考慮之內。再對比一下目前臨床上的注意點：一是原發灶；二是原發灶；三還是原發灶。因為原發灶看得見，有癥狀，是引發病人憂慮的焦點。但是原發灶往往不是致死的原因。如果我換一個問法：你是願意先把那個鬧心的原發灶去掉然後在5年內死於看不見的擴散灶呢？還是願意暫時先留著這個原發灶用來對付將來會出現的擴散灶呢？　【樓主，我的父親無法承受化療，前幾天出現持續5天低燒，一般37`5一38度左右，最高38"9度，退燒後這幾天全身乏力，手腳冰冷，跪問樓主我們現在該怎樣將我父親的身體免疫力提高，求

求大家了，嗚嗚…】　　化療後的難受作用有兩類，往往混在一起了。一類是真正的所謂「副作用」，就是說會出現在正常人身上的來自化療葯的直接毒性作用。最簡單的就是白細胞抑制（血象低）。其他的比如說掉頭髮。術後沒有腫瘤負擔的情況下化療基本上就是這一類副作用。但另一類貌似「副作用」的難受不是來自化療葯的直接毒性，而是來自其對腫瘤的殺傷。殺死的腫瘤會促成先天免疫的應急反應（炎症），而如果這個應急反應得不到過繼免疫的調控則會演變成系統炎症（惡液質就是其表現之一）。表現在臨床上，應該可以看到化療不但不抑制白細胞，反而會推高白細胞的數量造成典型的炎症血象。在持續化療的情況下，這個高漲的炎症在接下來的化療中一般會被打壓（對白細胞的直接殺傷）。但是如果大家注意看一下初次化療的血象，會看到這個暫時的炎症上升。這個就像是感冒，會讓病人感到渾身無力，萎靡，噁心，嘔吐，發低燒。在有過繼免疫參與和激活的情況下，這個炎症很快得到下調，一般不會對病人造成嚴重的傷害。另一個不會造成炎症血象的原因是化療不對路子，對腫瘤沒有明顯大規模殺傷。但是在沒有了抗腫瘤過繼免疫支持的情況下，化療越能殺死腫瘤，對病人造成的傷害就越大（所以才有了癌症很多是治死的一說）。有些網友多次問到關於化療控制系統炎症的問題，我就專門講一下。　　這個道理是老道理了，只不過沒有在臨床上廣泛使用罷了。道理上是很多化療葯的「副作用」之一就是抑制白細胞，特別是粒細胞之類的白細胞。在實驗當中，我們看到一些常見的化療葯都有抑制系統炎症的作用。比如說最老的化療葯環磷醯胺，使用很低的劑量每天口服就可以較好地抑制系統炎症。再有像建擇，是胰腺癌化療的推薦葯，其抑制系統炎症的功效也很強，特別是在系統炎症已經啟動的情況下可以逆轉。胰腺癌的很多病人在確診時往往已經到了「晚期」，即有明顯的惡液質（典型癥狀是體重下降明顯），我們懷疑建擇之所以對胰腺癌病人有比其他化療葯要好的療效就是因為它的抗系統炎症導致了生存期的延長，而非對腫瘤負擔的減小。化療葯雖然有抑制炎症的作用，但往往臨床上不像我講的這麼用，而是用來殺死腫瘤細胞。在那種用法之下，往往由於對腫瘤細胞大大量殺傷而造成了短期內炎症的沖高以及病人病情的「惡化」（即並非來自腫瘤的發展，而是來自腫瘤的死亡）。所以請大家注意和臨床醫生的交流。大多數（可以說所有的）臨床醫生不明白我說的這個系統炎症以及抑制系統炎症的意義，自然不會明白如何用合適的化療葯（劑量和頻率）來對付炎症。　　當然，我們的研究也表明，最好的抑制系統炎症的手段還是維持一個與腫瘤平衡的抗腫瘤特異性免疫應答，只有到了這個應答衰竭或者耐受的時候，才會轉而靠其他藥物手段來抑制炎症。 【 提幾個問題：　　1、早期發現癌症是為了早期治療，也就是切除，而按照足下的理論，切除癌症原發病灶反而會導致抗原停止供應，繼發病灶開始活動的惡果。所以早期發現害多於益。甚至體檢也不必要了。　　但情況也不完全如此，眾所周知，大多數癌症在早期切除之後，預後還是相當好的。這又是為什麼？難道小的腫瘤就沒有細胞沿著血循環轉移嗎？這同您的理論是有所差別的。　　2、為何原發灶可以釋放抗原，而轉移灶就不行？......】　　朋友的幾個問題其實帖子里都有答案，我這裡再總結一下（抱歉不再詳論）：　　1）「早發現早治療」這個原則已經在乳腺癌近30年的實踐中證明了沒有明顯的意義。這個是事實，沒有爭論的必要。需要的是解釋。我的解釋是：早期干預在有的病人身上會有益處，但在另一些病人身上反而有害。是否得以要看每個人的抗腫瘤免疫與腫瘤之間的平衡關係。只有當免疫與腫瘤繼續平衡下去會很快出現耐受或者免疫衰竭的情況下，提前干預（手術）可能可以保住免疫不耐受或者以衰竭代替耐受。但如果是一個本來可以「自愈」的免疫過程在完成之前突然失去腫瘤的平衡就很難說了。你說的很多癌症做了手術切除以後預後不錯的情況不是典型的「早發現早治療」，而是發現的時候免疫已經和腫瘤有一個較強的平衡（沒有擴散，沒有局部浸潤）。至於是不是「早發現」很難說（從時間上看腫瘤小不擴散不代表生長的時間短）。體檢發現的沒有癥狀的腫瘤可以說是早發現，但我們證明不了這樣發現並手術的病人等到晚一點出了癥狀再來手術預後就一定不如早發現早治療。體檢是否是發現腫瘤的好辦法？我認為不是。道理就是我講的：如果是惡性的，沒有免疫控制的，再早發現也沒用；如果是良性的，有很強免疫控制的腫瘤，不用治也會「自愈」。治了反而有可能壞事。再退一步，即便是要治，也最好在完全掌握了情況，做好了準備之後再動手也不遲。　　2）原發灶一般都是多年生，有足夠的時間來喚醒免疫識別和平衡。而轉移灶往往出現後進展極快（原因是因為沒有了免疫的控制），不給免疫再次識別和建立的機會。這個是因為轉移灶的出現往往是選擇了那些供血不太好，不會很早形成獨立供血並正常生長的擴散腫瘤。這樣選擇的結果是會形成局部創傷（血管和癌細胞的崩塌），導致局部炎症，導致系統炎症，導致惡液質和迅速的病人體質衰竭。擠壓正常的過繼免疫應答，進一步失去抗腫瘤免疫建立的機會。所以，轉移灶和原發灶的區別不在於抗原的釋放，而在於是不是有能去識別這個抗原的T細胞存在。轉移灶出現這件事本身就表明這個能夠識別並控制腫瘤的T細胞已經不存在或者很弱了。　　3）這實際上是兩個單獨的問題。一個是為什麼在原發灶存在的情況下還會出現轉移灶？這個當然是要看與原發灶平衡的那個免疫處在什麼狀態。長期僵持下去的結果總是免疫會最終放棄。原因我說過是因為早晚免疫會意識到攻擊腫瘤是一個自身免疫應答，屬於不允許範圍。轉移灶的出現就代表這個平衡已經走到了晚期，免疫開始或者已經放棄。第二個問題是就算不去掉原發灶，病人也沒法長期生存啊？是的。不去掉原發灶會造成一系列的機械梗阻問題，當然會影響到生存。這就是目前癌症治療的「死結」：治了是死，不治也是死。我的帖子不是勸大家不治，不解決原發灶。而是更多地說明為什麼原發灶不是根本問題（不死人）。真正要解決癌症當然要解決原發灶不斷發展的問題。但這不代表一定要手術。不切除，用免疫看住也不失為有效的帶瘤生存手段對吧。即便要做切除，也是要在能夠有效保住抗腫瘤的免疫不衰竭或者晚衰竭的基礎上才會手術。總之，我的治療思路不是說不管原發灶，而是說任何治療都要問：這個治療對將來的轉移灶出現是個什麼作用？能夠最有效地控制轉移灶出現的治療應該是相對最好的選擇。而不是僅僅去掉原發灶這樣一個目前臨床上最至關的目標。

　　最後是關於我的理論最薄弱的環節（談不上懷疑）。我覺得應該是擴散腫瘤的供血過程與規律（或者無規律）。這個過程影響到那些過了一段時間才會出現的轉移灶，也是最終造成免疫或者化療「看不住」擴散灶的原因。但是到底為什麼擴散腫瘤有的很快形成新的病灶，而有的卻要等10年以上才形成病灶？其中的原因和具體的過程是什麼？這些是解釋和完善我的理論的關鍵，但目前沒有合適的試驗模型來研究這些內容。我只能根據一些已知的事實（比如說有的轉移灶10年後才出現），一些公共的常識（比如說腫瘤必須有獨立的血供才能生長）以及一些已有的研究（比如說腫瘤細胞可以分泌一些供血管生長的因子）等來拼湊出一個比較粗糙的圖畫。雖然我相信這個過程的正確性以及在癌症治療上的地位，但是由於對這個過程細節的不了解，使得我無法更精準地判斷一個病人的預後或者更有效地防止一個病人身上轉移灶的出現。如果有一天我們能夠了解這個過程，那麼一定會有更多的手段控制或者殲滅新生的轉移灶。另外一個薄弱環節就是對具體病人體內抗腫瘤免疫應答的定量分析（檢測）。關於這個原因我在前面多次談過，這裡就不再複述了。總之是個主流接受和臨床應用的瓶頸，但一時半會不會有解決辦法的。1、免疫機製為什麼會把腫瘤判斷為自身組織？從免疫攻擊到衰竭，最後發生耐受，這些變化究竟是如何發生的？如果說所有惡性腫瘤最後都會發生免疫耐受，那麼保留原發灶讓它產生抗原，甚至體外保存抗原進行注射也沒有意義了，因為這時候免疫系統已經投降了。您說很多腫瘤都會被免疫系統消滅，為什麼免疫衰竭沒有發生？僅僅是時間長短的關係嗎？　　免疫判斷一個外周抗原的自身和外源靠危險信號的有無。危險信號是一類由外源物質刺激下機體產生的特殊免疫介質。由於腫瘤本質上是自身的一部分，不會誘導機體產生這些危險信號。所以免疫最終傾向於判斷對腫瘤的攻擊屬於「自身免疫」。判斷的過程主要是在免疫強烈激活時會表達某些特殊受體，專門識別是否有危險信號的存在。如果有，這些受體會傳遞一個細胞內信號，告訴T細胞不要耐受，不要停止攻擊，並留下一個長期免疫記憶（在下次碰到同樣抗原的時候全力啟動攻擊）。但如果沒有這個信號，T細胞就會認為是在攻擊自身而進入一個保護或者衰竭的途徑。腫瘤病人對最初的放化療如果有應答，就可能經歷這個問答的過程而最終產生免疫衰竭或者耐受。　　免疫治療的機會就在於在機體還沒有完成把腫瘤當成自身的時候進行干預。以原發灶作為抗原來說，只有當免疫還在識別這個抗原的時候有意義，否則就沒有意義。手術如果在免疫耐受之前切除了原發灶（一定應該如此，否則就會出現轉移灶而放棄手術），保留的抗原就仍有可能被殘留的免疫識別而保住這個免疫不衰竭（或者配合危險信號的使用而不耐受）。2、按您的理論，惡液質是免疫系統過度激活導致的系統炎症，那我們已經有很多藥物，可以把免疫壓制下去，是否這樣就可以避免惡液質出現呢？　　是的，任何抑制系統炎症的藥物和手段都會幫助推遲和減弱惡液質的程度。我在帖子里給出過幾種藥物包括激素和非激素類抗炎藥物，化療葯等，最有效的當然是過繼免疫本身的調控。　　癌症晚期一般都伴隨炎症血象（白細胞高粒細胞高）。手術本身就是炎症的推手，所以術後病人大傷元氣（沒力氣，萎靡等炎症癥狀）。我在帖子里專門講過為什麼癌症晚期病人不能接受傳統的腫瘤減負治療的道理。

　　3、還是您開始的那個問題：為什麼原發灶不可怕，可怕的是轉移灶？您的解釋是，因為轉移灶的出現會導致應急免疫過度反應，而繼發的後天免疫又無法啟動，所以急性炎症就會導致死亡。那麼能不能用問題2中壓住免疫拖時間的辦法，等後天免疫起來，同時再對轉移點進行放療之類？　　答案是可以。但要看缺乏過繼免疫的原因是什麼？如果是以前的免疫衰竭了，那麼如果有足夠的時間，免疫可以再次識別轉移灶，這個現象在臨床上經常發生，並不是不可能。特別是很多5年10年後出現的轉移灶，往往由於本身具有良好的供血而不會誘發局部炎症。這些轉移灶的走勢類似原發灶。對於形成惡液質的轉移灶，用抑制惡液質的手段應該可以爭取到免疫對轉移灶的再次識別（起碼在動物實驗可以做到），但如果是免疫耐受了就不可能再次識別了。所以答案是因人而異。4、轉移的癌細胞在潛伏期，究竟是怎麼生存的？癌細胞能到的地方，T細胞，白細胞也能去，如果說原發灶已經激活了自身特異免疫，那些流散出去的癌細胞是怎麼躲過天羅地網活下來的？　　這個問題我在帖子里講過。擴散的腫瘤細胞作為單細胞可以在血管外靠擴散營養生存，但不發形成病灶（沒有血供）。沒有血流的地方T細胞和其他免疫細胞是不會輕易過去的（除非是受到炎症反應和某些特殊的吸引因子的呼喚）。當然化療葯也不會有多高的濃度（所以毒不死）。　　5、關於這句話，還是有不解之處，原發灶初起之時，也沒有特異免疫控制它，為什麼就不會像轉移灶那樣瘋長？同時，假如轉移灶的位置不太多，那麼只有一兩處局部創傷，並不至於形成全身性的炎症，為什麼免疫系統就不能再次激活？總之，原發和轉移似乎有某種根本性的區別，就像兩種完全不同的疾病一樣。不是說時間先後，創傷與否那麼簡單，我讀了幾遍文章，還是不能理解為什麼癌症一轉移就那麼致命的真正原因。還請詳示　　原發灶初期如果沒有免疫的控制，也應該生長較快，但生長較快就容易造成免疫識別，所以是相輔相成的事件。　　轉移灶的多少不重要，重要的是能不能誘發惡液質。一處轉移灶肯定有誘發惡液質的能力，這個是事實。現在需要的是解釋，為什麼一個並不佔據關鍵生理部位的轉移灶會致死？我們的研究表明一個生長在小鼠皮下的惡液質腫瘤就可以致死，抑制了惡液質（炎症）就不死。你說這個結果能不能證明炎症就是致死的原因呢？我認為可以。全身性的炎症來自局部，原因是沒有抗原只有應急反應。至於為什麼進化過程中局部炎症就會導致系統炎症我沒有一個滿意的解釋，只是知道這是個事實。另外過繼免疫在系統炎癥狀態下受到擠壓也是事實。是什麼機制導致如此我們也不清楚。　　癌症一轉移就容易致死是事實，解釋是什麼？首先我要說不是一轉移就死。有很多轉移灶走勢類似原發灶，不會很快致死，甚至可以二次手術。但有更多的轉移灶的確很致命，沒有二次治療的機會。我的觀察是凡是誘發惡液質的轉移灶都容易致死。所以我的解釋是轉移灶之所以麻煩在於誘發的惡液質。當然最根本的原因是失去了抗腫瘤免疫的監控（否則就不會出轉移灶，因為一出來就有血供，免疫就看見了）。說說轉移灶的出現與免疫的關係可以。首先大多數轉移灶與原發灶相比腫瘤負擔小一些，所以容易理解是繼發的，且比原發灶的生長要落後一點。出現轉移灶一定代表抗腫瘤的共存免疫不存在嗎？我認為是一定的。但是這個「不存在」只代表轉移灶新生期的時候。那個時候腫瘤負擔小，免疫如果存在必殺無疑。既然沒有殺，所以推斷是「那個時候」不存在。但那個時候不代表這個時候，也就是說不代表後來不存在。我認為有兩種情況：一種是與原發灶平衡的抗腫瘤免疫經過長期的「磨合」，最終認定腫瘤抗原為自身而放棄。轉移灶在這之後形成。這樣的情況在後來也幾乎不可能再次啟動抗腫瘤免疫應答了（因為已經認定是自身攻擊，受到了下調）。因此，這種情況屬於此一時等於彼一時，都沒有免疫可以依靠了。這樣的情況與病情的迅速發展一致，基本上是我們看到的很多晚期臨終時的腫瘤發展與惡液質並行的狀況。但也有些轉移灶不是在免疫衰竭之後出來的，而是由於原發灶的擴散腫瘤相比具有較強的供血能力，且原發灶未能很早得到免疫的識別，所以早期擴散出去的癌細胞很快在沒有抗腫瘤免疫剿滅的情況下發展出轉移灶，幾乎與原發灶在時間上平行發展。在腫瘤大小上甚至經常超過原發灶很多（搞得轉移灶看上去像是原發灶了）。但是隨著時間和原發灶的發展，最終喚醒了免疫識別，形成了大多數病人體內可見的與腫瘤的弱平衡。可是由於免疫啟動的晚，轉移灶的腫瘤長的遠大於免疫可以剿滅的新生灶，所以就形成了原發灶，轉移灶加抗腫瘤免疫三方的共同存在。在臨床上就是要判斷到底是哪一種情況。這第二種情況的預後包括對治療的應答應該好於第一種情況。從這個分析也可以看出，癌症是一個很不「規範」的疾病。轉移灶的存在雖然經常伴隨著較差的預後，但還是不敢說絕對。原因就是癌細胞的擴散存在著不確定因素，擴散的腫瘤是否可以形成供血存在著不確定性，供血的病灶是否被免疫識別進而剿滅又存在不確定性。免疫是

否識別腫瘤，什麼時候識別都存在不確定性。眾多的不確定性造成了這個疾病的多變和難以預測。我說這些實際上是想說在癌症的治療上，我們也許應該放棄去建立一個「金標準」的想法。那樣的話還可以鼓勵個性化治療的探索，否則就更難接受和開展個性化治療了。　化療後白細胞暫時上升幾乎是普遍現象，但因為發生在一周以內，醫院不做血常規跟蹤的話是看不到的。白細胞升高是因為化療殺死很多腫瘤（或者非腫瘤）細胞後形成的應急反應。所以簡單地以白細胞在化療後是否升高判斷不了過繼免疫是否存在。但是如果接下來的兩周病人持續出現病情惡化（惡液質），狀態不能恢復，則往往是過繼免疫不再有效的證據。如果抗腫瘤的過繼免疫有效，它會下調炎症的程度和持續的。　　這個判斷標準不適用於連續化療的情況，因為大量的化療葯早晚必然把炎症打壓下去，把白細胞降到很低。當然，對抗腫瘤的過繼免疫也是一樣會抑制的。這就回答了你後面關於是否可以持續對惡液質病人實施化療來爭取啟動抗腫瘤過繼免疫的問題。目前任何化療或者靶向化療都是為了看到腫瘤標記物水平下降。但是降下來不是說不再上去。如果一停葯就反彈呢？那就要綜合考慮財力與病人承受力了。真要是我猜想的那種肝臟多發病灶，什麼化療也不可能有效。反之，我估計就是不做任何治療也還是能夠至少維持半年吧。現在的當務之急應該是搞清敵情，而不是盲目開戰。而搞清情況需要觀察，所以不做治療不一定就是消極應對。搞清楚情況再下手可能更有效。化療最初是激活免疫的，但大劑量做下去就「前功盡棄」了。我們的觀察表明2－3個療程之內免疫還是可以「生存」的，特別是鑽到腫瘤局部的如果T淋巴細胞有一定的抗打擊能力。但持續的化療特別是放療對局部淋巴細胞的殺傷是早晚的事。所以我們不建議拚命和連續化療。　　1.一次化療藥效能維持的時間是多久？如果是指直接殺傷，那麼時效不長，一般也就是數周。但如果是免疫激活後形成新的平衡，那麼可以是數月。肝臟的轉移灶不能啟動免疫攻擊，但是可以接受免疫攻擊。這個問題上我可能沒有說清楚，所以大家有誤解，認為只要是在肝臟的腫瘤免疫都不會攻擊。由於肝轉移很多是在沒有了原發灶以後出現的，所以抗腫瘤免疫也不會啟動。但是如果有肝外病灶並且維持了一個抗腫瘤免疫，肝內的腫瘤是可以受到抑制的。這就是為什麼很多原發灶存在的情況下不出現肝轉移的原因：不是肝轉移不出現，只是出現後就被免疫殺死了，顯不出來罷了。　　2.即便是化療激活了抗腫瘤免疫，一般情況下這個免疫不能夠完全消滅所有的腫瘤，特別是還沒有形成獨立供血的腫瘤。實際觀察表明即便是完全應答的原發灶都會複發說明影像看不到不等於不存在殘餘腫瘤細胞。在機理上，我們的理解是抗腫瘤的應答在沒有危險信號修飾的情況下很容易熄火，甚至耐受。結果就是完不成「趕盡殺絕」，更不會形成終身記憶，所以早晚腫瘤會回來。　　3.鑒於目前看應答不錯，有可能是激活了抗腫瘤免疫。所以應該把化療進行下去一段時間，以達到對腫瘤的最大殺傷。在知道僅憑這個激活不可能長久的前提下我提出一定要去掉原發灶，以防複發後的梗阻隱患。至於化療到底進行多久，我提出了2－4個療程後評估的建議，應該算最小猜測趨近合理了。另一個辦法是把化療的間隙拉從2周拉大到一個月，2個月後先做CT評估，根據情況在決定是否做PET-CT評估。手術的時間最好取腫瘤負擔最低的時候進行。這個可以根據CT（只能看大小）或者PET（還能看死活）來綜合判斷。