突破！體外生殖細胞培養獲一大進展

母親的卵子，父親的精子，共同完成了一個新生命的孕育，對於一些戀人來說，孩子不僅是他們生命的延續，更是一種紐帶、一種期許，當生命的列車不停的向前賓士，孩子們承載的不僅是父母的祝福，更有先輩們對未來美好世界的願景和希冀。

但疾病、年齡、意外，總是可以那麼輕而易舉地剝奪很多人的權利，讓他們的生殖細胞出現問題，無法完成生命的延續。而今，科學家們離實驗室培育人工生殖細胞又近了一步。

圖 | Azim Surani

在不久前的進步教育信託基金年度會議上，來自劍橋大學格登研究所生殖和表觀遺傳學研究中心的負責人 Azim Surani 做了一個報告，對他們團隊近期在體外培育人類精子方面的工作發現做了介紹。報告題目為「縮小差距——從體細胞到生殖細胞」（Closing the Gap between Soma and Germ Cells）。

該團隊首次在體外真正意義上複製了人類精子發育形成的關鍵生化步驟，這意味著未來科學家們很可能可以通過幹細胞甚至是體細胞誘導分化出生殖細胞，進而孕育嬰兒，未來父母的身份將不受身體條件、年齡甚至性別的限制，這一進展可謂是實驗室培育人工生殖細胞的里程碑式事件。

事實上，模擬自然條件下精子生成所經歷的複雜生理生化過程是一個巨大的挑戰，而這個過程也很漫長，需要持續大約 8 周。

Surani 和他的團隊則緊追這個發育過程，希望從中得到需要的信息。一般來說，從胚胎細胞發育成生殖細胞，在最初的幾周時間內，人類精子和卵子的形成過程並沒有明顯區別，大約在第 8 周，它們開始分道揚鑣。

研究人員首先開發出了稱為性腺類器官的微型人造睾丸，在培養皿中模擬精子發育過程中的所需環境，包括一些懸浮在凝膠中的性腺細胞團，這些混合物似乎為人工精子的發育成熟提供了正確的生化信號。

在這個「漫長」的發育過程中，Surani 和他的團隊已經成功地征戰了半程——人工精子可以達到大約 4 周的發育狀態，並且經歷了一個叫做「擦除」的關鍵階段。

隨著人類的生長衰老，外界環境及生活習慣（如吸煙）的影響，我們的遺傳信息中常會被動的留下歲月的痕迹，這些也被稱為 表觀遺傳標記 。這些 DNA 上留下的痕迹很可能隨著生殖細胞遺傳給後代，但事實上，在卵子受精後不久，大多數痕迹都被「擦除」了，而這一過程也保證了後代的儘可能少的受到父母所處環境的負面影響。

而當胚胎幹細胞發育成卵子或精子時，伴隨著的是更徹底的「擦除」重置。在 Surani 最新的研究中，詳細闡明了細胞在體外培養皿中所經歷的這個過程。「這個過程非常廣泛全面，絕無僅有」，Surani 介紹到，「而我們已經觀察到這個過程的開始了」。

實際上，人工精子或是人工配子的研究一直充滿競爭的，而 Surani 總是能比別人走的更遠一些。

圖 | Mitinori Saitou

早在 2012 年，日本科學家 Mitinori Saitou 和 Katsuhiko Hayashi 就已經研發出將小鼠胚胎幹細胞、誘導性多能幹細胞誘導出原始生殖細胞的技術。但局限是，體外培養後，研究人員需要將這些原始生殖細胞移植入成年小鼠體內，才能獲得卵母細胞。

同年，Mitinori Saitou 的團隊成功將小鼠的皮膚細胞及胚胎幹細胞體外誘導出人工精子，這是人類首次在體外培育出人工精子，隨後精子被轉入小鼠體內，成熟後的小鼠成功使卵子受精發育成為小鼠。

2015 年，中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所李勁松團隊他們將一個精子頭部放入一個已經移除了細胞核和遺傳物質的卵細胞中，獲得了一個類似胚胎細胞的幹細胞，但沒有尾巴，無法遊動，具有類似精子的功能。這種人工精子能使卵細胞受精，並培養成小鼠幼崽。

圖 | 完全體外誘導人工卵子受精發育成的小鼠（Katsuhiko Hayashi 團隊）

2016 年 10 月，Katsuhiko Hayashi 帶領團隊將小鼠的皮膚細胞誘導出人工卵子，並成功受精發育成健康小鼠，這是世界上首次完全體外誘導出人工卵子。

但嚙齒類動物（小鼠）模型的成功並不能與人類實驗等同。相比於人類 8 周，小鼠 13 天的發育成熟周期顯得有些簡單，而且即使是具有自然配子的相似形態，也不能保證具有正確的分子細節和生理階段。

而驗證人工配子的唯一方法就是用這些實驗室誘導的人工精子和人工卵子造出一個嬰兒，但這顯然又有悖倫理，遙遙無期。

那麼如果跨越了倫理、道德、法律的束縛，人工配子將會給我們、給社會帶來什麼呢？

我們都知道，小小的一顆精子，卻儲存了父親一半的遺傳信息，而發育成熟的過程更是複雜。精子由精原細胞發育而來，經過分裂增殖成為精母細胞（分為初級精母細胞及次級精母細胞），精母細胞在經歷了減數分裂的不同階段後，分裂成為精子細胞。隨後，精子細胞經歷一系列形變成為成熟的精子。

在精子發生過程中，時間及空間都具有嚴格的順序性，各個階段既獨立又緊密聯繫。一般來說，人類精子從發育到成熟大約需要 8 周時間，每克睾丸組織在 24 小時內生成的精子數目約為 300-700 萬。

但看似茫茫滄海卻沒有許多遺珠，近年來，科學家們發現人類精子的質量正在慢慢降低，由以色列流行病研究學者 Hagai Levine 帶領的團隊通過對澳大利亞、北美及歐洲等 42935 名男性精液樣本的研究分析發現，近 40 年來人類精子濃度整體下降了 52.4%，總數下降了 59.3%，更可怕的是，似乎還有愈演愈烈的趨勢。

而中國男性同樣也未能逃脫這個噩夢，2016 年刊登的一篇刊登於 Fertility and Sterility 的論文顯示，從 2001 年到 2015 年的 15 年間，中國年輕成年男性的捐精合格率從 55.78% 驟減為 17.8%，特別是在精子濃度、總精子數量以及精子形態等方面。

在如此嚴峻的形勢下，似乎在不久的將來，人類的自然繁衍也將成為一個不容忽視的問題，而由人體細胞誘導生成人工精子不失為一種完美的補救方法。

這樣的技術同樣能夠造福不孕不育的女性，患者將不再需要藥物刺激卵巢獲得卵子，同樣，患病的男性也不需要經受身體和心理的雙重摺磨，一點皮膚細胞，也許就可以幫助他們延續血脈。

對於同性戀人或是變性戀人，一方提供皮膚細胞誘導成為卵子，一方同樣提供皮膚細胞誘導成為精子，只需一個代孕母親，這些特殊的戀人便會和普通人一樣擁有屬於他們的愛情結晶，真正的共享基因血緣，建立一段更加穩固的婚姻或家庭關係。

目前該研究的相關論文處於提交狀態，我們也將密切跟進該研究的細節及進展。