新型抗凝藥物

新型抗凝藥物

拜瑞妥^?：被批准用於多個適應症

拜瑞妥^?目前在中國已獲批三個適應症，為患者和醫生提供了一個簡便的治療選擇。所使用的給藥方案，經過廣泛臨床研發計劃驗證，以確保拜瑞妥^?在以下疾病患者中獲得理想的療效¹：

· 用於擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）

· 用於治療成人深靜脈血栓形成（DVT），降低急性DVT後DVT複發和肺栓塞（PE）的風險

· 用於具有一種或多種危險因素的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險

拜瑞妥^?提供了方便的給藥劑量和給藥方式

接受擇期髖關節或膝關節置換的成人患者中靜脈血栓栓塞的預防

對於接受擇期髖關節或膝關節置換手術的患者，在住院期間以及出院後均存在較高的VTE風險²。使用抗凝血劑可以幫助降低該風險。

拜瑞妥^?提供了一個簡便的治療方案：髖關節置換手術後5周以及膝關節置換手術後2周給予10 mg、每日一次、連續給葯5周。經一系列廣泛II期臨床研究證實，在4倍劑量範圍(5-20 mg)內，拜瑞妥^?具有療效和安全性的正平衡，且這些研究將10 mg、每日一次的給藥方案作為III期臨床試驗研究的首選治療方案^3-6。

III期RECORD研究表明，對於接受擇期髖關節或膝關節置換術的患者，拜瑞妥^? 10 mg、每日一次的給藥方案具有良好的獲益-風險表現，與依諾肝素治療方案相比能夠更有效預防靜脈血栓栓塞，且未增加大出血的風險^7-10。

治療深靜脈血栓形成和預防靜脈血栓栓塞

傳統治療方案採用維生素K拮抗劑（VKA）治療VTE，因VKA起效緩慢，採用該療法時需結合肝素初始治療¹¹。

由於肝素需要胃腸外給葯並且凝血監測，以及VKA需要劑量調整，雙葯聯合治療不方便且耗時¹¹，持續治療的風險和獲益平衡也存在一定的臨床挑戰性。拜瑞妥^?提供了一個單葯的抗凝治療方法，不需進行橋接和痛苦的注射，同時可減少患者和醫師的負擔，且該療法容易在門診或社區中進行。

現代臨床試驗表明，接受口服希美加群或腸道依達肝素標準單次給葯治療的患者抗凝狀態不理想。拜瑞妥^?在深靜脈血栓患者中的劑量範圍研究表明，與每日一次的給藥方案相比，最初每日兩次的方案可較大幅度降低血栓負荷^12,13。這些結果支持在該指示事件後前幾周內使用強化抗凝。

21天後將拜瑞妥^?15 mg、每日兩次的治療方案更換為20 mg、每日一次，能夠維持長期持續有效治療¹⁴，同時保持良好的獲益-風險平衡。

基於這些結果，在III期EINSTEIN DVT研究中，以15 mg、每日兩次、持續21天，隨後以20mg每日一次維持劑量的方案進行拜瑞妥^? 治療¹⁵。結果顯示，在治療VTE方面，拜瑞妥^?的效果類似於依諾肝素/VKA，出血（包括大出血事件）發生率類似或更低，且耐受良好¹⁵。

EINSTEIN EXT研究顯示，在未繼續接受治療的患者中，7.1％的患者發生複發性事件，因此，VTE患者可能需要在6-12個月後持續進行抗凝治療。對於複發性VTE的預防，拜瑞妥^? 20 mg、每日一次的持續治療提供了顯著臨床獲益¹⁵。

在長期治療中，拜瑞妥^?採用固定劑量、每日一次的治療方案，而無需進行常規凝血監測或劑量調整，潛在額外獲益使患者依從性提高^16,17。

輕度腎功能損害(肌酐清除率CrCl：50-80mL/min)的患者，無需調整拜瑞妥^?劑量。

對於中度（肌酐清除率[CrCl]30-49 mL/min）或重度（CrCl 15-29 mL/min）腎功能損害患者，前三周，患者應接受15 mg每日兩次。此後，推薦劑量為20mg ，每日一次。如果評估得出患者的出血風險超過DVT複發及PE的風險，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。在CrCl＜30mL/min的患者中應避免使用拜瑞妥^?。

非瓣膜性房顫患者中的卒中預防

對於非瓣膜性房顫患者的卒中預防，華法林為目前的標準治療選擇，但其存在一定的局限性，包括治療窗較窄、具有多種食品和藥物相互作用且需進行常規凝血監測和定期劑量調整¹¹。對於使用新型口服抗凝劑（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班）用於預防非瓣膜性房顫患者的卒中，歐洲心臟病學會（ESC）給出了相應的推薦。¹⁸

拜瑞妥^?每日一次給藥用於非瓣膜性房顫患者的卒中預防，其機制包括幾個方面。這些因素包括拜瑞妥^?葯代動力學和藥效學可預測^19,20。早期臨床研究顯示，拜瑞妥^?單次給葯能夠抑制凝血酶生成長達24小時^21,22。此外，臨床研究表明，對於慢性心血管疾病（包括非瓣膜性AF），每日一次的給藥方案具有較好藥物依從性^16,17,23。

最後，III期ROCKET AF研究證實，在廣泛房顫患者人群中每日一次的給藥方案有效。對於卒中或全身性栓塞風險的降低，拜瑞妥^?（對於CrCl 30-49 mL/min的腎功能受損患者，20 mg、每日一次，或15 mg、每日一次）的療效與經劑量調整的華法林相同。重要的是，接受拜瑞妥^?治療的患者中，顱內出血和致死性出血事件顯著減少²⁴。對於中度（CrCl 30-49 mL/min）或重度（CrCl 15-29 mL/min）腎功能損害患者，建議將拜瑞妥^?劑量降低為15 mg、每日一次。對於CrCl 15-29 mL/min的患者，應慎用拜瑞妥^?；在CrCl<15 mL/min的患者中，不建議使用拜瑞妥^?。

若卒中預防獲益大於潛在出血風險，應長期使用20 mg、每日一次的拜瑞妥^?（或將拜瑞妥^?劑量降低為15 mg、每日一次）。

拜瑞妥^?提供便捷而有效的抗凝治療

由於拜瑞妥^?用藥簡便、起效迅速且無需監測凝血，無需根據年齡、體重或性別進行劑量調整，與傳統的更複雜的治療策略相比，拜瑞妥^?提供了一個實用的替代療法。在多個適應症中，通過精心定製的給藥方案，拜瑞妥^?克服了傳統抗凝劑相關的限制，且提供了便捷、有效的抗凝治療。

參考文獻列表

1. Bayer Pharma AG. Xarelto^? (rivaroxaban) Summary of Product Characteristics. 2014. Available at: http://www.xarelto.com/htmL/downloads/2014-08_Xarelto_SPC_Aug2014.pdf (accessed 11 November 2014)

2. Planes A, Vochelle N, Darmon JY et al. Risk of deep-venous thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: double-blind randomised comparison of enoxaparin versus placebo. Lancet 1996;348:224-228

3. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE et al. Dose-escalation study of rivaroxaban (BAY 59-7939) - an oral, direct Factor Xa inhibitor - for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Thromb Res 2007;120:685-693

4. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE et al. A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation 2006;114:2374-2381

5. Eriksson BI, Borris L, Dahl OE et al. Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost 2006;4:121-128

6. Turpie AGG, Fisher WD, Bauer KA et al. BAY 59-7939: an oral, direct Factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose-ranging study. J Thromb Haemost 2005;3:2479-2486

7. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765-2775

8. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:31-39

9. Lassen MR, Ageno W, Borris LC et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776-2786

10. Turpie AGG, Lassen MR, Davidson BL et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet 2009;373:1673-1680

11. Eriksson BI, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Novel oral Factor Xa and thrombin inhibitors in the management of thromboembolism. Annu Rev Med 2011;62:41-57

12. Büller HR, Lensing AW, Prins MH et al. A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the Factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis. The EINSTEIN-DVT Dose-Ranging Study. Blood 2008;112:2242-2247

13. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (oral direct Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study. Circulation 2007;116:180-187

14. Mück W, Lensing AW, Agnelli G et al. Rivaroxaban: population pharmacokinetic analyses in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial fibrillation treated for stroke prevention. Clin Pharmacokinet 2011;50:675-686

15. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-2510

16. Coleman CI, Roberts MS, Sobieraj DM et al. Effect of dosing frequency on chronic cardiovascular disease medication adherence. Curr Med Res Opin 2012;28:669-680

17. Laliberte F, Nelson WW, Lefebvre P et al. Impact of daily dosing frequency on adherence to chronic medications among nonvalvular atrial fibrillation patients. Adv Ther 2012;29:675-690

18. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012;33:2719-2747

19. Kubitza D, Becka M, Voith B, Zühlsdorf M, Wensing G. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412-421

20. Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zühlsdorf M. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939 - an oral, direct Factor Xa inhibitor - after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873-880

21. Graff J, von Hentig N, Misselwitz F et al. Effects of the oral, direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban on platelet-induced thrombin generation and prothrombinase activity. J Clin Pharmacol 2007;47:1398-1407. Erratum in J Clin Pharmacol. 2008;48(11):1368

22. Kopecky S. New anticoagulants for stroke prophylaxis in atrial fibrillation: assessing the impact on medication adherence. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12:287-294

23. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-891

24. Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, Crea F. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25,307 patients. Eur Heart J 2006;27:519-526