Nature：終於等到你，幾無副作用的止痛藥

人類已經抵抗疼痛多時，形形色色的止痛藥相繼粉墨登場。這次給大家介紹的是一種全新結構、幾乎沒有副作用的止痛藥研究。

在美國，因阿片類藥物服用過量而致死的人數逐年升高。根據疾病控制與預防中心（the Centers for Disease Control and Prevention）的數據，2014年有28000美國人死於麻醉劑過量，是1999年的四倍，而這之中超過一半的死亡跟處方葯有關。最近還有研究表明阿片類藥物甚至會加劇慢性疼痛。事態已經引起了美國政府的注意：2016年2月，奧巴馬總統計劃投入11億美金支持新的阿片類成癮治療研究；7月，國會通過了綜合成癮與恢復法案，有10億美金用於遏制阿片類濫用和戒除治療。儘管如此，現代醫學仍然必須仰仗這些阿片類藥物對抗疼痛。

最近，斯坦福大學醫學院Brian K. Kobilka教授、加州大學舊金山分校（UCSF）Brian K. Shoichet教授、北卡羅來納大學教堂山分校醫學院Bryan L. Roth教授和德國埃爾朗根-紐倫堡大學Peter Gmeiner教授等人組成的國際團隊在Nature報道了一種新型阿片類止痛藥，既能有效止痛還能避免目前常用止痛藥的副作用。（Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature， 2016， DOI： 10.1038/nature19112）

新型阿片類止痛藥。圖片來源：Nature

他們成功的秘訣是什麼？答案是從頭設計。

研究者們基於大腦「嗎啡受體」的蛋白質晶體結構，定製了一款新型止痛藥。小鼠實驗表明它的藥效與嗎啡類似，但沒有其他阿片類藥物的致命副作用：影響呼吸系統而致命或引起便秘。在實驗室測試中，該新葯不會導致多巴胺驅動的成癮，或小鼠的覓藥行為。

Shoichet教授指出，「嗎啡改變了醫學，現在我們能做很多醫療手術，要歸功於嗎啡控制了疼痛。但顯然，這類藥物太危險，人們已經耗費了數十年尋找代替品。」

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大部分藥物研發都是從嗎啡這樣成功的藥物開始，通過改變一些結構努力避免副作用，同時保留活性。但新研究完全摒棄了這種方法，採用了更為激進的策略。Shoichet說，「我們不想僅僅對一些已有化合物進行修飾，我們要做全新的化學，然後產生全新的生物活性。」

這項工作成功的關鍵是μ-阿片受體的蛋白質晶體結構，它由本文通訊作者之一、2012年諾貝爾獎金得主Brian Kobilka教授等人解析（Nature， 2012， 485， 321-326）。

Brian Kobilka教授也是Confometrx生物技術公司的奠基人之一，2011年當選美國科學院院士，2012年因在G蛋白偶聯受體領域的傑出貢獻獲諾貝爾化學獎。左為其夫人。圖片來源：科學網

有蛋白結構在手，Shoichet團隊便能利用計算機分子對接技術來篩選分子，這項技術的先驅是UCSF藥學院的榮譽退休教授Tack Kuntz，他目前是Shoichet的技術顧問。兩周時間內，研究者粗略進行了4萬億次虛擬實驗，讓數百萬分子變化不同角度和構象，找出能夠匹配受體口袋的分子。同時，他們要去掉那些能夠激活β-抑制蛋白的分子，該蛋白與阿片類藥物呼吸抑制和引起便秘的副作用有關。

基於結構的藥物虛擬篩選。圖片來源：Nature

新化學，新活性

最終，研究團隊得到了23個候選分子。研究者實際測試了這23個分子的活性，挑選出活性最好的一個（IC50 =2.5 μM）繼續做結構優化，德國藥物化學家Peter Gmeiner最終將其活性提高1000倍，得到分子PZM21（IC50 = 1 nM），而該分子結構上與現有的阿片類藥物一點關係都沒有。

PZM21的「進化」過程。圖片來源：Nature

負責藥物測試的Roth表示，「我們實驗室在小鼠身上重複測試PZM21的活性，我為這個分子的潛在藥用價值感到興奮！」

此外，PZM21基本只會影響大腦中的阿片受體，而對脊髓疼痛反射的阿片受體沒有作用。別的阿片類藥物都做不到這一點，Shoichet認為這一點「很新、很妙、很酷」。

進一步的行為學實驗證明這種新葯對小鼠沒有成癮性。更重要的是，它不會像其他阿片類藥物一樣觸發大腦中的多巴胺系統。更有趣的是，試藥的小鼠不會留戀吃藥的地點，放在人類身上，這叫覓藥行為。

雖然PZM21目前看來如此完美，Shoichet仍然保持嚴謹，他認為還需要更多動物實驗和人體實驗才能證明它確實沒有成癮性。

Kobilka指出這項工作是跨學科跨領域合作的典範，它融合了蛋白質結構解析、計算機藥物篩選、藥物化學、臨床前測試，甚至還有一點直覺。

Shoichet也承認，大家的努力缺一不可。沒有Kobilka的蛋白結構、Shoichet的計算機模擬、Roth的藥學測試或Gmeiner的高超合成技巧，這項工作便無從談起。（生物谷Bioon.com）

原文：

1. http：//www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature19112.html

2. http：//news.unchealthcare.org/news/2016/august/researchers-build-a-better-opioid-painkiller-from-scratch