耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的診斷與治療

作者：劉又寧 劉斌

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（meticillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)因其對抗生素的高度耐藥性及 其診治的複雜性令廣大臨床醫生感到異常棘手，自發現至今已成為全球院內感染的重要病原菌之一。

中國細菌耐藥性監測（CHINET) 2013年的資料顯示，金黃色葡萄球菌佔分離總菌株數的9.61%，其中MRSA在金黃色葡萄球菌中的平均檢出率為45.2%，MRSA分離率最高的醫院達72.0% 。

近期一項關於MRSA的國外流行病學的研究顯示，肺炎占 MRSA感染性疾病的70.45%，是其最常見的感染類型。據估計，在西方國家，MRSA在所有醫院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP )和呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP )病因中所佔的比例達20% ~40%。

2014年4月30日，WHO專家在瑞士日內瓦舉行新聞發布會，發布了WHO首份全球114個國家抗菌葯 物耐葯和抗生素耐葯的監測報告數據，報告指出，抗生素耐藥性將導致患者死亡風險增加，MRSA患者死亡的可能性比非耐葯患者大64%。不適當的治療是導致其高病死率的重要原因，需要保持高度警惕。以下歸納總結近期關於 MRSA肺炎的共識建議及研究證據，並對MRSA肺炎的診斷、臨床特點、微生物監測與治療等信息進行綜述。

一、MRSA肺炎的診斷

MRSA肺炎的診斷，依據患者的臨床表現、胸部影像學檢查和微生物篩查結果綜合判斷。

醫院獲得性 MRSA( hospital-acquired MRSA，HA-MRSA) 是醫療保健相關性肺炎（healthcare-associated pneumonia， HCAP)、HAP和VAP的常見病因之一，通常發生在有嚴重合 並症老年患者。MRSA肺炎的臨床表現與革蘭陰性菌肺炎 非常相似。在一項關注院內合併菌血症性金黃色葡萄球 菌肺炎預後的研究中，MRSA肺炎患者的平均年齡為58.4 歲，其平均APACHE n評分為20分，36%的患者合併糖尿 病，88%的患者接受機械通氣，並且這些患者發生MRSA肺 炎前在ICU的平均住院時間為9 d。

與HA-MRSA引起的肺炎不同，在我國尚少見的由社區獲得性MRSA( community- acquired MRSA，CA-MRSA)引起的肺炎往往發生在更年輕 且更健康的患者人群中。最近的一項研究回顧了來自兩個 大型教學醫院的16例CA-MRSA肺炎資料。這些患者的中 位年齡為30歲，其癥狀持續時間為1 ~21 d(平均9 d)。患者最常見的臨床癥狀為氣短（100% )、咳嗽（87. 5% )和發熱 (87. 5%)。

2014年4月發表的《亞洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 院內獲得性肺炎診療共識》中對肺炎的診斷依然採用美 國疾病控制與預防中心標準。

MRSA感染後肺部影像學往往進展迅速，可出現多葉浸 潤、空洞（圖1A)、胸腔積液、壞死（圖1B)、氣囊腫和氣胸等。但對於疑似MRSA肺炎患者而言，單純通過放射學發現並 證實其診斷是很困難的。因為依靠X線胸片檢查來確診 肺炎，缺少足夠的敏感性和準確性，從圖1可以看出 CA-MRSA肺炎患者X線胸片和CT檢查結果的差異。

目前對MRSA定植或感染患者的最佳篩查策略及擴展範圍仍存在較大爭議。2014年2月27日BMJ發表了主要針對醫院相關的MRSA(hospital associated MRSA)篩查臨床實踐指南。最有爭議的問題之一是哪些患者應進行 MRSA篩查。蘇格蘭衛生技術評估研究表明，普遍篩查對於控制 MRSA具有潛在有效性且符合成本效益。其篩查臨床風險評估包括：（1）有無MRSA定植或感染史？（2）除了在家中，是否還去過其他地方？（3）是否有傷口或潰瘍，入院前體內是否有假體或醫療植入物？

其次是：何時開始MRSA篩查？應根據當地政策，對入院患者儘早進行篩查，以確保儘早採取恰當的干預措施，從而降低患者感染和傳播風險。

最後是：怎樣篩查MRSA？標準篩選方法應該至少包括兩個拭子（鼻拭子加上會陰或咽拭子）。支氣管肺泡灌洗液細胞學檢查（bronchoalceolar lavage，BAL)和保護刷標本的診斷閾值分別設定為≥104CFU/ml和≥103 CFU/ml。關於 HA-MRSA 病菌快速診斷方法包括使用顯色介質、PCR分子診斷方法；但這些測試方法的高成本和複雜的操作技能，是其獲得廣泛應用的一大障礙。因此，實現MRSA肺 炎的快速診斷，需要繼續尋找更為經濟的快速分子診斷方法。

二、MRSA肺炎相關的危險因素

有效控制感染是降低MRSA肺炎病死率的關鍵。由於微生物診斷需要至少48 ~72 h，故一旦懷疑患者存在MRSA肺炎危險因素（吸煙、慢性阻塞性肺疾病、30 d內抗生素暴露、吸毒、90 d內住院治療或醫療護理機構暴露、既往患流感或病毒性疾病、肺炎嚴重程度評分(PSI評分）≥120分、年齡≤30歲或≥79歲、細菌培養時或培養前有住ICU史及老年痴呆症），經驗性抗菌治療是必要的。合理選擇抗菌藥物，儘早開展恰當的經驗性抗菌治療，對降低患者病死率尤為重要。

Wooten和Winston進行的一項病例對照研究納入了一家綜合醫院5年間的273例成人MRSA肺炎與346例甲 氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-sensitive Staphylococcus aureus，MSSA )肺炎住院病例，對 MRSA 肺炎相關危險因素進行了回顧性分析。研究者將入院48 h內收集的呼吸道標本培養陽性的患者定義為社區發生病例，而入院 48 h後收集標本的培養陽性患者定義為醫院發生病例。結果發現，煙草使用、慢性阻塞性肺疾病、近期抗生素暴露史可 增加社區發病患者MRSA感染的風險；而吸煙、吸毒、近期住院使用抗生素、肝臟疾病等則與醫院發病患者MRSA感染風險的增加相關。

一項多中心、回顧性的研究，納入美國62所醫院在4年時間裡收治的5 975例肺炎患者，建立了一個MRSA肺炎的危險因素風險預測模型。其中，90 d內住院時間≥2 d、入住ICU分別記2分；而年齡<30歲或>79歲、90 d內養老院/ 專業護理機構/長期急症護理暴露、30 d內靜脈使用抗生素、入院前存在腦血管疾病、老年痴呆、女性糖尿病患者等其他 因素均記1分。如果總分≤1分，MRSA的感染率< 10%；而 總分≥6分時，MRSA的感染率將>30%。

三、治療MRSA肺炎的抗生素選擇

我國2013年CHINET資料顯示，MRSA分離菌株對頭孢菌素（頭孢唑啉和頭孢呋辛）、慶大黴素、喹諾酮類（左氧氟沙星和環丙沙星）、克林黴素及大環內酯類（紅霉素）的耐葯 率為55.9% ~89.3%，且利福平的耐葯率也超過了50% (53.9% )，復方磺胺甲嗯唑的耐藥性較低（7.1% )，沒有發現對萬古黴素、替考拉寧和利奈唑胺的耐葯菌株。

2011年美國感染性疾病學會成人及兒童MRSA感染的臨床實踐指南中指出：對於需收人ICU、存在壞死或空洞、重 症膿胸等條件之一的重症CAP患者，推薦在痰和/或血培養 結果得出前行MRSA經驗性治療（A-Ⅲ);對於醫療保健相關的MRSA ( health care-associated MRSA，HCA-MRSA )或 CA-MRSA肺炎，推薦靜脈應用萬古黴素（A-Ⅱ)；口服/靜脈 應用利奈唑胺600 mg，2次/d(A-Ⅱ)；或者對於敏感株口服/ 靜脈給克林黴素600 mg，3次/d ( B-Ⅲ)，對於伴膿胸的MRSA肺炎者，在充分引流的基礎上應用抗MRSA治療 (A-Ⅲ)。

目前萬古黴素依然是治療MRSA感染的一線藥物。雖然2002年美國報道了萬古黴素耐葯的金黃色葡萄球菌臨床分離株，但發生率一直很低，更多的是萬古黴素中介金黃色葡萄球菌(VISA)以及異質性中介金黃色葡萄球菌（hVISA) 的出現。萬古黴素治療HA-MRSA肺炎時，MIC >1.5 mg/L 的病死率明顯高於MIC < 1.5 mg/L者。《亞洲耐甲氧西 林金黃色葡萄球菌院內獲得性肺炎診療共識》中建議對萬古黴素治療失敗或無法耐受萬古黴素治療的高危因素患者，應選用利奈唑胺作為MRSA肺炎治療的一線藥物，這些高危因素包括：年齡≥65歲、腎功能不全或正在使用腎毒性藥物、萬古黴素MIC值≥1.5 m/L或VISA/hVISA。

利奈唑胺是一種合成的唑烷酮類抗生素，在體外對 MRSA有非常好的敏感性。其優點是肺組織濃度高，雖然已對其耐葯MRSA 菌株出現，但敏感度仍高達99%，我國既往尚未報告耐利奈唑胺的MRSA菌株。與萬古黴素相比較，利奈唑胺具有更好的肺部葯代動力學，在整個劑量間歇期間，其上皮細胞襯液（epithelial lining fluid，ELF)中的藥物濃度均能超過其對MRSA的MIC90。

兩個前瞻性、隨機、雙盲試驗比較了固定劑量的萬古黴素（1 g，2次/d)加氨曲南，和利奈唑胺加氨曲南對HAP的療效，結果顯示利奈唑胺不劣於萬古黴素。然而，一項針對這兩個試驗合併數據的回顧性分析則顯示，利奈唑胺治療組患者具有較高的存活率（80. 0%比63. 5%，P= 0.03 )和臨床治癒率 (59. 0% 比 35. 5%，P<0. 01)。

替考拉寧是另一種抗耐葯菌糖肽類抗生素，對部分萬古 黴素不敏感MRSA引起的感染可能會有療效。

克林黴素為林可黴素的衍生物，作用機製為不可逆結合到細菌核糖體50S亞基上，抑制細菌蛋白質合成。2011年美國感染性疾病學會指南指出克林黴素用於治療敏感菌所致的CA-MRSA或HA-MRSA肺炎，但一般僅在CA-MRSA肺炎時應用，屬於B-Ⅲ證據支持。

達托黴素對MRSA有較好殺菌效果，但因其在體內會被肺表面活性物質滅活而不能用於肺部感染的治療。

替加環素對有抗藥性的MRSA也有活性，是甘氨醯四環素類中的首個藥品，美國FDA於2005年6月批准上市，但 對MRSA肺炎尚缺乏臨床試驗。

頭孢吡普、頭孢洛林（ceftaroline)為新的頭孢菌素類抗 生素，該葯具有廣泛的抗菌譜，對包括MRSA在內的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有強大的抗菌活性。另外，尚有不少新葯已在國外被批准上市，如奧利萬星（oritavancin)、特拉萬星（telavancin)、tedizolid、達巴萬星（dalbavancin)等。

四、治療MRSA肺炎的療程

MRSA肺炎治療專家共識建議對MRSA肺炎的治療需要7~21 d。但也有個別研究對單純MRSA肺炎的有效 治療僅需此多一半時間即可完成，40%患者用萬古黴素或者利奈唑胺治療8 ~13 d即可達到同樣的效果。這項研究發布在2012年10月聖地亞哥舉行的美國感染病學會的年會上。但尚需要更多的研究來證實。

Chastre等的研究比較了成人VAP使用8 d或15 d 抗生素治療的效果，結果發現，在接受適當的初始經驗性治療的患者中，較長或較短抗生素療程的效果相當，但非發酵革蘭陰性桿菌VAP除外。

一項前瞻性、雙盲、對照性多中心研究，比較了利奈唑胺與萬古黴素（根據體重和藥物谷濃度水平來確定和調整後 者的劑量）治療MRSA所致HAP或HCAP住院患者的效果，患者接受研究治療的平均療程為10 d，其預後也與先前的研究類似。

在我國CA-MRSA肺炎的發生率很低，而HA-MRSA肺炎發生率卻相對較高。一項前瞻性、多中心調査表明，金黃色葡萄球菌是我國HAP的第3位重要常見致病原，其中 MRSA佔分離到金黃色葡萄球菌的87.8%。對於存在 MRSA肺炎危險因素的患者，可考慮在病原學結果得出前進行MRSA經驗性抗菌治療。