專家述評：重症肌無力管理國際共識（2016）的創新與中國實踐

重症肌無力（myastheniagravis，MG）管理國際共識（2016）（後文簡稱國際共識）是繼日本指南、歐洲指南、英國指南和中國指南之後最為完整和最具創新的治療管理的共識。本文將對該共識在MG治療方面的創新以及對中國MG患者治療的影響進行解讀。

國際共識首次提出了擬達到的MG的治療目標——應至少達到MG治療後狀態評估（assessmentofpostinterventionstatus，PIS）中的最少癥狀殘留狀態（mimalmanifestationstatus，MMS），同時不伴有藥物不良反應或伴有不超過不良反應分級（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）1級的不良反應。MGFA制定的PIS中給出了完全持久緩解（CSR）、藥物維持緩解（PR）、最少癥狀殘留（MM）的具體標準。

MG的預後評價研究經歷了從最初簡單描述癥狀到對臨床表現進行分類的歷程，最具代表性的是從改良Osserman分型到美國重症肌無力基金會（MyastheniaGravisFoundationofAmerica，MGFA）的MG臨床分型。MGFA臨床分型於2000年由MGFA提出，具有簡明易記、便於臨床操作的特點，廣泛用於臨床治療和研究中。現在的MG定量評分（quantitativeMGscore，QMG）是肌力和肌肉耐力的評價工具，代表了患者當前的狀態，具有一定的客觀性；而患者自我日常生活能力評價（MGactivitiesofdaily living，MG-ADL）是通過關注MG患者日常生活的八項常見癥狀，來評價MG對患者日常活動的影響，代表了患者在一段時期內的身體狀況，具有主觀性。MGFA推薦利用多種MG專用等級評分工具（PIS、CTCAE、QMG、MG-ADL等）進行預後評定，這樣相結合來評定預後較臨床醫生對病人的總體印象更為可靠和實用，且更易發現患者病情的細微變化，具有較強的科學性和實操性。以科學的評價體系為基礎的治療目標的設立，為評價治療方案是否有效和評估患者是否達到治療目標提供客觀依據。

二、在概念和定義的創新

（一）提出肌無力危象前狀態（impendingmyastheniccrisis）的概念

肌無力危象前狀態是指MG患者臨床癥狀迅速惡化並出現危及生命的跡象，根據醫生的判斷危象在短期內（數天或者數周）發生。這個定義的提出對臨床有重要的警示作用，提醒臨床醫生注意和警惕病情的改變，並進行相應的監測和治療，從而盡量阻止需要呼吸支持的嚴重狀況的發生。日本、歐洲、英國和中國的指南中均沒有提到肌無力危象前狀態的概念。中山大學附屬第一醫院神經科對近9年住院的符合危象前狀態的127例/次患者臨床特徵和相關因素進行了研究，這是對該定義在中國具體臨床實踐的詮釋和理論補充。

國際共識對危象的定義更加簡明：即MG患者需要氣管插管或非侵入性呼吸支持的現象（除外常規的術後處理）。用「危象（crisis）」來定義MG因呼吸困難導致生命危險的狀態（1946年）由Viets首次提出。1934年MaryWalker發現新斯的明可改善MG癥狀，1949年Stone報道使用大量靜脈注射新斯的明可以治療危象，因此當時出現了許多接受過量膽鹼酯酶抑製劑（cholinesterase inhibitors，ChEI）治療的患者。Wilson於1952年提出膽鹼能危象（cholinergic crisis，CC）這一術語。隨後Osserman等提出可採用靜脈用膽鹼酯酶抑製劑依酚氯銨（騰喜龍）來鑒別肌無力危象和膽鹼能危象，但實際上騰喜龍並不能完全區分臨床上出現的複雜危象情況。實踐發現膽鹼能藥劑量不足或過量均可導致呼吸困難、分泌物增加和無力癥狀的加重。臨床實踐顯示不同肌群對乙醯膽鹼的敏感性不同，同一劑量的膽鹼酯酶抑製劑可能不足以改善一些肌群的無力狀況，卻可使另外一些肌群表現出乙醯膽鹼過量的癥狀。如果在危象前狀態早期干預，將免疫抑制治療以及血漿置換（PLEX）和靜脈使用丙種球蛋白（IVIg）應用於危象前治療，花錢少療效更好。所以危象前狀態不僅是一個創新的概念，更是早期干預的信號。

（二）首次提出難治性MG的定義

關於難治性MG一直沒有明確的公認的定義。國際共識首次提出難治性MG是指患者應用足劑量、足療程的糖皮質激素和至少兩種免疫抑製劑的干預，病情仍無改善甚至呈現出惡化跡象，癥狀持續或伴藥物不良反應導致功能受限等。長期以來難治性MG是臨床熱議的話題卻沒有統一的標準。作者認為，患者伴有感染、營養不良、貧血、肝炎、腫瘤、嚴重的焦慮失眠或者心腎功能不全等都是導致MG難治的原因。臨床上經常見到，激素和免疫抑製劑在難治性MG患者的某種狀態下無效，但在糾正了機體狀況的紊亂之後又表現出良好的治療效果。另一方面MG合併了其他疾病（如結締組織病、帕金森病和腫瘤等）的患者治療也比較困難。例如當老年患者合併心腦血管病、糖尿病和高血壓時，價廉物美的激素使用受到了限制，而其他免疫抑製劑有誘發腫瘤的可能，制約了使用的機會和時間。這些有併發症的患者由於治療複雜並且療效差，是否也歸於難治性MG還需要進一步的探討。所以，該指南提出的定義推動了對難治性MG的辨別，但仍需要更加具體化。

（一）青少年和兒童胸腺手術適應證的確認

國際共識首次明確地提出青少年和兒童MG可以選擇胸腺手術（thymectomy，TE）作為治療手段之一。青少年MG（juvenile MG，JMG）是指18歲以下的青少年包括兒童MG患者，在歐洲和北美JMG佔MG患者總數的10％-15％；連續的病例報道認為在亞洲國家，39％-50％的MG患者為兒童（＜14歲）。長期以來，國內外學者對兒童MG患者是否應進行胸腺切除術存有爭議，尤其對於年齡較小的患兒。反對手術的理由是胸腺切除可能影響免疫功能和生長發育。該論點基於一項認為無胸腺新生小鼠的免疫功能低下和生長發育受限的基礎研究。這些擔憂不無道理，但這些機制均未在人體研究中得到證實。反而MG患兒應用激素治療後會出現發育受限身材矮小，是由於激素抑制了軟骨生長板的發育，導致骨骺閉合的延遲。發病年齡較小的患者病程長，對激素的不良反應更敏感，更容易長期暴露於高劑量的激素效應之中而影響骨骼發育。2016年《新英格蘭醫學雜誌》發表了一項多中心隨機對照研究的結果，證實了持續長達半個世紀的推測——胸腺切除術的確可以為MG患者帶來益處，即使患者並非合併胸腺瘤。因此國際共識為了減少兒童的激素治療的不良反應推薦TE治療，這是自2010歐洲指南和2015英國指南提出青少年TE之後，又將兒童的TE提到治療指南中，並具體制訂了手術指征，是青少年和兒童MG手術治療得到認可的劃時代的里程碑。

中國兒童發病率高，14歲及以下的兒童發病率佔半數左右，手術是否對患兒有益，為此作者隨訪2003年1月至2009年8月在中山大學附屬第一醫院行胸腺擴大切除術的59例MG兒童，發現術後總隨訪人數53例中，總緩解率（完全緩解＋藥物緩解）69.8％，有效率（完全緩解＋藥物緩解＋好轉）90.6％，16例完全緩解患者多年無複發。並且作者對兒童MG手術後的76例患者採用橫斷面研究，發現JMG患兒存在骨齡延遲和身高發育低於同齡正常水平，發病年齡是骨齡延遲的影響因素，發病年齡越小激素影響越大，激素累積用量是身高發育受限的影響因素，胸腺手術對MG患兒的骨齡和身高發育無明顯影響。

手術畢竟是一個創傷，手術之後MG是否一定能治癒是父母和醫生最關心的問題。實際上，無論是微創手術或者傳統的開胸手術都不可能馬上治癒MG，而是在切除胸腺後，患者對藥物的治療更加敏感，療效更顯著。因此有必要提醒患者和家屬不能對胸腺手術寄予過高的期望，而是將之作為治療的基礎來看待。為此作者希望進一步探討JMG的規律，尋找到最小創傷最大獲益的治癒JMG的方法。手術在JMG得到認可的同時，要正確評估手術的風險避免手術的泛濫。

（二）MuSK-MG的治療

國際共識指出，骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶抗體陽性MG患者（MuSK-MG）ChEI治療效果反應差，常規劑量的ChEI也頻頻誘發不良反應，而對潑尼松和PLEX治療反應好；但對IVIg治療反應不佳。如初始免疫治療效果不好，應儘早考慮利妥昔單抗治療。目前尚無MuSK-MG患者TE有效的證據。《中國重症肌無力診斷和治療指南2015》認為，AChR抗體陰性而MuSK抗體陽性的全身型MG患者，對膽鹼酯酶抑製劑、糖皮質激素和免疫抑製劑療效較差，目前尚無特殊治療方法。血漿置換可短期緩解肌無力癥狀。進行胸腺手術可使部分MuSK抗體陽性的MG患者從中獲益。國際共識與我國的指南意見不同，有必要總結出國人的特點來豐富治療的共識。

（三）MG患者的妊娠指導

國際共識豐富和精鍊了英國多學科制定的MG與妊娠指南（2014），給出詳盡的妊娠指導。大多數處於生育年齡階段的患者，不僅有對疾病擔心也有對懷孕的期待。隨著2016年國家放寬生育條件（一對夫妻可以生育兩個孩子）的政策頒布，MG患者同樣迎來生育的高峰和伴發的風險，國際共識建議MG患者在疾病穩定期間可以在MG專家的指導下計劃妊娠，可以口服激素和溴吡斯的明治療，不使用免疫抑製劑（IS），避免放射線，不做TE，鼓勵陰道分娩。

隨著人類壽命的不斷延長和疾病譜的變化，國際共識在MG避免使用的藥物的品種和藥物相互作用方面的內容也在更新。

1. 他汀類藥物：可表現為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發糖尿病以及糖尿病血糖控制惡化等，尤其與激素合用時血糖更容易升高，限制了激素在MG的使用。肌痛或肌無力是他汀類藥物最嚴重的不良反應，發生率和嚴重程度與他汀的劑量呈正相關，主要表現為，伴有CK升高至正常上限10倍以上，可伴發熱和全身不適，由於和MG的部分癥狀重疊常常被忽略，繼續使用可能導致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭。

2. A型肉毒毒素：常在面肌痙攣症或者美容除皺等患者中注射。A型肉毒毒素能抑制周圍運動神經末梢突觸前膜乙醯膽鹼釋放，引起肌肉的鬆弛性麻痹。臨床發現有注射後發生眼瞼下垂四肢無力等類似重症肌無力的癥狀。

總而言之，國際MG管理共識（2016）的多處創新是MG治療史上的巨大貢獻，一定會對MG的治療和統籌管理產生深遠的影響。

?

相關鏈接

專家述評：重症肌無力管理國際共識（2016）解讀

專家述評：重症肌無力管理國際共識（2016）制定的背景、程序和啟示

中華醫學雜誌2017年10月第97卷第37期

作者：劉衛彬（中山大學附屬第一醫院神經科）

神經病學俱樂部微信號：NeurologyClub神經病學俱樂部，立足一線臨床，服務神經科同行，助力神經病學天天向上
推薦閱讀：